Niedawne Międzynarodowy dziennik otyłości badanie bada rolę mózgowego i mięśniowego receptora węglowodorów arylowych typu jądrowego translokatora1 (BMAL1) w rozwoju niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) i otyłości.

Badanie: Delecja BMAL1 chroni przed otyłością i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby wywołaną dietą wysokotłuszczową. Źródło zdjęcia: Jo Panuwat D / Shtuterstock.com

Tło

Częstość występowania otyłości znacznie wzrosła, w związku z czym pozostaje ona głównym problemem zdrowia publicznego na świecie. Kilka badań wykazało, że otyłość wiąże się z objawami wielu powikłań, takich jak NAFLD, nadciśnienie, choroba zwyrodnieniowa stawów i cukrzyca.

NAFLD jest powszechną przewlekłą chorobą wątroby, której częstość występowania na całym świecie rośnie. Chociaż zidentyfikowano kilka czynników genetycznych, metabolicznych i mikrobiologicznych powiązanych z tą chorobą, jej dokładna patogeneza pozostaje nieuchwytna.

NAFLD jest chorobą postępującą, która może skutkować niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, rakiem wątrobowokomórkowym, marskością wątroby lub niealkoholowym stłuszczeniem wątroby z łagodnym zapaleniem lub bez. U pacjentów z NAFLD dochodzi do ektopowego odkładania się lipidów i powiększania się puli tłuszczu w wyniku przeżywienia.

Środowisko prozapalne w NAFLD powstaje w wyniku nacieku makrofagów do trzewnej tkanki tłuszczowej, co indukuje insulinooporność. To powoduje od nowa lipogeneza i zwiększona lipoliza w tkance tłuszczowej w wątrobie.

Niezrównoważony metabolizm lipidów powoduje znaczną akumulację lipidów w wątrobie, co może prowadzić do komórkowego stresu oksydacyjnego, apoptozy i aktywacji inflamasomów. Stany te zwiększają ryzyko zapalenia wątroby, odkładania się włókien i regeneracji tkanek.

Dwa z najważniejszych czynników wywołujących NAFLD to rytmy dobowe i złożony układ neuroendokrynny związany z metabolizmem lipidów. Zakłócenie rytmu dobowego może zaburzyć równowagę funkcji fizjologicznych i sprzyjać objawom otyłości i NAFLD.

Poprzednie badania wykazały, że rytmy dobowe u ssaków są regulowane przez układ sprzężenia zwrotnego transkrypcja-translacja, który zawiera wiele genów okołodobowych. Niektóre ze zidentyfikowanych genów okołodobowych obejmują BMAL1, kryptochromowy regulator okołodobowy 1 (tj. CRY1), związany z RAR sierocy receptor A (RORA), dobowe cykle wyjściowe lokomotoryczne kaput (CLOCK) oraz regulatory okołodobowe okresu 1 i 2 (tj. PER1 i odpowiednio PER2).

BMAL1 i CLOCK są pozytywnie powiązane z kierowaniem cyklem dobowym poprzez pętlę sprzężenia zwrotnego transkrypcja-translacja. Chociaż BMAL1 powiązano z objawami otyłości wywołanej dietą wysokotłuszczową (HFD), jego dokładna rola w tym schorzeniu nie jest znana.

O badaniu

W obecnym badaniu określono rolę BMAL1 w patogenezie NAFLD i otyłości. Do celów eksperymentalnych wykorzystano myszy z nokautem BMAL1 (KO) i myszy typu dzikiego (WT). W sumie sześć myszy BMAL1 KO karmiono 60% HFD, pięć myszy WT karmiono normalną karmą (NC), a pozostałe pięć myszy WT karmiono HFD przez dwadzieścia tygodni.

Przed pobraniem próbek wszystkie myszy głodzono przez dwanaście godzin. Po dwudziestu tygodniach myszy testowe przeszły śródotrzewnowy test tolerancji glukozy (IPGTT) i dootrzewnowy test tolerancji insuliny (IPITT). Przed podaniem dootrzewnowej insuliny 0,75 U/kg myszy głodzono przez cztery godziny.

Wyniki badań

Obecne badanie stymulowało rytm dobowy u myszy poprzez delecję genów BMAL1, co umożliwiło badaczom zbadanie jego roli w rozwoju zaburzeń metabolicznych i otyłości. W tygodniu zerowym zaobserwowano normalną ekspresję BMAL1 w wątrobach myszy WT.

Po czterech tygodniach interwencji myszy WT karmione NC lub HFD przybierały na wadze w sposób zależny od czasu. Przyrost masy ciała w grupie WT + HFD utrzymywał się do końca eksperymentu po 20 tygodniach.

Chociaż masa myszy BMAL1 KO na początku badania była niższa niż myszy WT, wzrosła w ciągu pierwszych tygodni HFD i stała się podobna do masy grupy WT + HFD. Po sześciu tygodniach przyrost masy ciała ustabilizował się w grupie BMAL1 KO + HFD, który ostatecznie stał się niższy niż w grupie WT + HFD.

Wyniki eksperymentów sugerują, że delecja BMAL1 chroni przed otyłością wywołaną HFD i zaburzeniami metabolicznymi. Co więcej, oczywiste jest, że BMAL1 negatywnie wpływa na metabolizm i odgrywa kluczową rolę w otyłości wywołanej HFD i chorobach metabolicznych, w tym NAFLD.

Mechanicznie, BMAL1 KO tłumił ekspresję CD36 i PPARγ w wątrobie. Poprzednie badania wykazały, że gen ten jest odpowiedzialny za gen wychwytu kwasów tłuszczowych w wątrobie.

Wnioski

Wyniki eksperymentalne obecnego badania potwierdzają, że BMAL1 jest ważnym składnikiem zegara molekularnego. Gen ten jest ściśle powiązany z objawami otyłości i chorób metabolicznych.

W bieżącym badaniu zaobserwowano, że wyczerpanie BMAL1 zapobiega odkładaniu się lipidów i wychwytowi kwasów tłuszczowych w wątrobie poprzez hamowanie wątrobowego szlaku PPARγ-CD36. Dlatego BMAL1 może być ukierunkowany na leczenie otyłości i NAFLD.