Badanie wykazało, że ferroptoza jest główną przyczyną ciężkiego uszkodzenia płuc w przebiegu wirusa Covid-19
Koronawirus 2 (SARS-CoV-2), patogen odpowiedzialny za chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19), powiązano z występowaniem niekorzystnych schorzeń płuc, takich jak zapalenie płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). ). Niedawne Komunikacja przyrodnicza badanie wskazuje, że ferroptoza jest głównym mechanizmem śmierci komórek leżącym u podstaw choroby płuc wywołanej przez Covid-19.
Badanie: Śmiertelna choroba płuc wywołana przez Covid-19 obejmuje ferroptozę. Źródło zdjęcia: Mang E / Shutterstock.com
Płucne skutki zakażenia SARS-CoV-2
Zarówno ostre, jak i nieostre uszkodzenie płuc zostało powiązane z Covid-19. U ciężko zakażonych pacjentów z Covid-19 często rozwija się ARDS, który wiąże się z wysoką śmiertelnością i złym rokowaniem.
Histologia płuc pacjentów z ARDS wskazuje na ostre uszkodzenie płuc (ALI), szczególnie rozsiane uszkodzenie pęcherzyków płucnych (DAD). Wczesny etap ARDS charakteryzuje się obrzękiem, błonami szklistymi i zwłóknieniem. Nieostre uszkodzenie płuc (nie-ALI) u pacjentów z Covid-19 obejmuje mikrozakrzepy i przekrwienie naczyń płucnych ze zmianami przypominającymi naczyniaka krwionośnego.
Patologię płuc związaną z COVID-19 powiązano z reakcjami zapalnymi gospodarza, w tym burzą cytokin i uszkodzeniami wywołanymi infekcją wirusową. Przewlekła odpowiedź immunologiczna indukowana przez makrofagi i neutrofile pogłębia uszkodzenie tkanki płucnej. Co więcej, komórki odpornościowe prowadzą do uwalniania reaktywnych form tlenu i wolnych rodników, powodując w ten sposób uszkodzenie oksydacyjne.
Chociaż w celu złagodzenia objawów płucnych wirusa COVID-19 stosuje się wiele metod leczenia wspomagającego, takich jak wentylacja mechaniczna i intubacja, nie ma specyficznego lekarstwa na tę chorobę. W rezultacie pacjenci z ARDS SARS-CoV-2 są często leczeni kombinacją leków przeciwzapalnych i przeciwwirusowych.
Oprócz inhibitorów proteaz, wskaźniki przeżycia wśród ciężko zakażonych pacjentów poprawiają leki immunomodulujące, takie jak inhibitory receptora interleukiny 6 (IL-6) i kortykosteroidy. Chociaż przeprowadzono wiele badań nad COVID-19, potrzebne są dodatkowe badania, aby lepiej zrozumieć patogenezę tej choroby i ostatecznie opracować ukierunkowane i skuteczniejsze strategie terapeutyczne.
Ferroptoza jest zależną od żelaza, nieapoptotyczną formą śmierci komórek, charakteryzującą się rozległą peroksydacją fosfolipidów zawierających ogony acylowe wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PL-PUFA). Peroksydacja lipidów niekorzystnie wpływa na system naprawy komórkowej, szczególnie na białko supresorowe ferroptozy 1 (FSP1), szlak peroksydazy glutationowej 4 (GPX4) i szlak cyklohydrolazy GTP 1 (GCH1), co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki.
Wcześniejsze badania wykazały, że zakażenie SARS-CoV-2 indukuje zmiany molekularne związane z proferroptozą, które mogą prowadzić do ferroptozy w płucach. Modyfikacja białek homeostazy żelaza i akumulacja żelaza reaktywnego może prowadzić do zakłócenia metabolizmu żelaza w płucach.
O badaniu
W niniejszym badaniu dokonano analizy próbek z sekcji zwłok pacjentów, którzy zmarli z powodu niewydolności oddechowej spowodowanej ciężkim zakażeniem wirusem SARS-CoV-2, zarówno z patologią ALI, jak i inną niż ALI. Od pacjentów, którzy wyzdrowiali po infekcji, pobrano także eksplantaty płuc z łagodnym zakażeniem Covid-19.
Kontrolne próbki płuc obejmowały resekcje płuc z odmą opłucnową i płuc nowotworowych, które nie wykazywały żadnych objawów zakażenia SARS-CoV-2 ani innego rodzaju uszkodzenia płuc. Kontrolne autopsje płuc z użyciem ALI inne niż COVID-19 uzyskano także od osób, które zmarły z powodu niewydolności oddechowej przed pandemią. Od wszystkich pacjentów pobrano próbki surowicy w celu oznaczenia poziomu ferrytyny.
Oceniono cechy molekularne odpowiedzialne za patologie płuc w sekcjach zwłok ludzkich płuc i modelu chomika. Przeprowadzono także lipidomikę opartą na spektrometrii mas, aby ocenić profil lipidowy autopsji płuc pacjentów z Covid-19.
Wyniki badań
Próbki pobrane z sekcji zwłok płuc w kierunku Covid-19 wykazały podwyższony poziom markerów ferroptozy, a także zwiększoną dysregulację żelaza, peroksydację lipidów i lizofosfolipidów, a także ubytek PL-PUFA.
Zarówno w próbkach płuc zawierających ALI, jak i inne niż ALI, które zakończyły się śmiercią w wyniku Covid-19, zaobserwowano znaczny wzrost cech ferroptozy. W miąższu płuc obserwowano gromadzenie się krwi, co wskazuje na krwotok śródmózgowy w przebiegu ferroptozy. Martwe krwinki uwalniają środki cytotoksyczne i żelazo do sąsiednich komórek, co zwiększa stan zapalny i uszkodzenie tkanek.
Zgodnie z wcześniejszymi badaniami, obecne badanie wykazało obecność wysokiej zawartości ferrytyny w surowicy i łańcucha lekkiego ferrytyny w tkance płucnej próbek ciężkiego przebiegu wirusa Covid-19. Bogate w żelazo pęcherzyki zewnątrzkomórkowe wydzielane przez komórki ferroptotyczne, w tym makrofagi, rozprzestrzeniają sygnały śmierci komórkowej do otoczenia i zwiększają uszkodzenie tkanek.
Mechanicznie cytrynian amonowo-żelazowy (FAC) aktywuje peroksydację lipidów w pierwotnych komórkach nabłonka płuc, która była tłumiona przez inhibitory ferroptozy, ferrostatynę-1 i liprokstatynę-1.
Analiza lipidomiczna wykazała znaczne zmniejszenie PL-PUFA, dipalmitoilo-fosfatydylocholiny i palmitoilo-oleoilo-PG, a także nagromadzenie lizofosfolipidów w płucach z ciężkim przebiegiem Covid-19. Można to przypisać tworzeniu się błon szklistych w ALI wywołującym chorobę Covid-19.
Model COVID-19 u chomika syryjskiego ujawnił silną korelację między markerami ferroptozy (TfR1) a produktem peroksydacji lipidów 4-hydroksynonenal-4-HNE a ciężkością uszkodzenia płuc.
Wnioski
W obecnym badaniu zidentyfikowano ferroptozę jako kluczowy mechanizm śmierci komórek związany z chorobą płuc związaną z COVID-19. Analiza tkanki płucnej człowieka zakażonego wirusem Covid-19 wykazała unikalne cechy molekularne ferroptozy w ciężkich patologiach płuc. Obserwację tę potwierdził model zakażenia SARS-CoV-2 u chomika syryjskiego, który uwydatnił związek ferroptozy z patologią płuc.
Biorąc pod uwagę rolę ferroptozy w patologii płuc wywołanej zakażeniem SARS-CoV-2, leki zdolne do hamowania śmierci komórek zależnej od żelaza mogą być skuteczne w leczeniu ciężkiego przebiegu COVID-19.
Numer czasopisma:
- Qiu, B., Zandkarimi, F., Saqi, A., i in. (2024) Śmiertelna choroba płuc wywołana przez Covid-19 wiąże się z ferroptozą. Komunikacja przyrodnicza 15(1); 1-13. doi:10.1038/s41467-024-48055-0