Niedawne badania powiązały gen powiązany z rakiem jelita grubego, który prawdopodobnie ma wpływ na rozwój innych guzów litych.

Naukowcy z Johns Hopkins Kimmel Cancer Centre, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health i Foundation Medicine przeprowadzili badanie na ponad 350 000 próbek biopsyjnych pacjentów.

Naukowcy byli świadomi od początku XXI wieku, że posiadanie dwóch zmutowanych kopii genu MUTYH znacząco zwiększa prawdopodobieństwo zachorowania na raka jelita grubego, czyniąc go główną przyczyną choroby u osób poniżej 55. roku życia. Najnowsze badanie, opublikowane w lutym br. 23 w JCO Precision Oncology to największe jak dotąd badanie przeprowadzone w celu sprawdzenia, czy posiadanie tylko jednej zmutowanej kopii genu MUTYH wpływa na podatność danej osoby na raka.

„Wiemy, że dwie brakujące kopie leku MUTYH znacznie zwiększają ryzyko raka okrężnicy, a obecnie wydaje się, że posiadanie tylko jednej brakującej kopii może nieznacznie zwiększać ryzyko wystąpienia innych typów nowotworów” – mówi główny autor badania, lekarz Channing Paller, dyrektor badań klinicznych nad rakiem prostaty i profesor nadzwyczajny onkologii w Johns Hopkins University School of Medicine.

Współpracowała z lekarzem Emmanuelem Antonarakisem, który jest zastępcą dyrektora ds. badań translacyjnych w Masonic Cancer Center i zajmuje stanowisko profesora medycyny Clark Endowed w szkole medycznej Uniwersytetu Minnesota. Warto dodać, że w okresie realizacji badań był związany z Uniwersytetem Johnsa Hopkinsa.

Gen MUTYH jest odpowiedzialny za wytwarzanie ważnego enzymu, który odgrywa kluczową rolę w naprawie uszkodzeń DNA w komórkach ludzkich poprzez szlak naprawy przez wycinanie zasad (BER). Jeśli szlak BER nie działa prawidłowo, zwykłe uszkodzenia DNA pozostają nienaprawione, co skutkuje większą liczbą mutacji DNA, a nawet śmiercią komórki.

Od 2021 r. Paller jest jednym z liderów PROMISE – genetycznej bazy danych skupiającej się na osobach z dziedzicznymi mutacjami genetycznymi związanymi z rakiem prostaty. Paller wyjaśnia, że ​​kiedy jej pacjentka zapytała o wpływ jego specyficznej mutacji MUTYH (w której miał tylko jedną wadliwą kopię zamiast dwóch) na jego agresywnego raka prostaty, nie było wystarczających informacji na temat odmian MUTYH, aby udzielić jasnej odpowiedzi. Poprzednie badania dostarczyły sprzecznych wniosków co do tego, czy posiadanie pojedynczej heterozygotycznej mutacji MUTYH może zwiększać podatność na rozwój raka.

Aby znaleźć rozwiązanie, Paller skontaktował się z Foundation Medicine, firmą z Massachusetts, która specjalizuje się w profilowaniu genomu i posiada obszerną bazę danych genomu nowotworów. Paller współpracował z badaczami z Foundation Medicine, w tym z dr Alexandrą Maertens. z Centrum Alternatyw dla testów na zwierzętach w Bloomberg School of Public Health i innych. Wspólnie wykorzystali wyrafinowany algorytm do zbadania informacji genetycznej 354 366 biopsji guza litego przechowywanych w bazie danych Fundacji.

W populacji próbek nowotworów w 5991 próbkach stwierdzono zarówno funkcjonującą, jak i zmutowaną wersję genu MUTYH. Spośród nich 738 próbek (około 12 procent) utraciło funkcjonującą kopię genu, pozostawiając jedynie zmutowaną wersję. Osoby te z pojedynczą zmutowaną kopią MUTYH wykazywały odrębny wzór genetyczny charakteryzujący się dodatkowymi mutacjami genetycznymi i wadliwym szlakiem BER. Ta sygnatura genetyczna została powiązana z niewielkim wzrostem podatności na niektóre typy guzów litych, takich jak nowotwory nadnerczy i nowotwory z komórek wysp trzustkowych. Nie stwierdzono jednak zwiększonego ryzyka raka piersi ani prostaty, co stanowi odpowiedź na pierwotne obawy wyrażone przez pacjentkę.

Według Pallera odkrycia wskazują, że mutacje MUTYH mogą potencjalnie odgrywać rolę w szerszej gamie typów nowotworów, niż wcześniej sądzono.

„Następne pytanie dotyczy tego, czy to odkrycie ma implikacje terapeutyczne” – powiedziała. „Czy możemy ukierunkować ścieżkę BER pod kątem możliwej wrażliwości na leki?” Jeśli tak, lekarze będą mogli dodać nowe podejście terapeutyczne do swojego arsenału narzędzi stosowanych w walce z nowotworami litymi.