Nowe badanie wskazuje, że jeden z najczęściej przepisywanych empirycznych antybiotyków o szerokim spektrum działania pacjentom z podejrzeniem sepsy wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością, podali wczoraj amerykańscy badacze w czasopiśmie Medycyna wewnętrzna JAMA.

Badanie prowadzone przez naukowców ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Michigan i Veteran Affairs (VA) Anne Arbor Healthcare System wykazało, że u pacjentów z podejrzeniem sepsy i bez wyraźnych wskazań do stosowania antybiotyków przeciwtlenowych, połączenie piperacyliny z tazobaktamem i wankomycynę wiązano z 5% bezwzględnym wzrostem śmiertelności po 90 dniach w porównaniu z cefepimem i wankomycyną.

Naukowcy szacują, że schemat leczenia może przyczynić się do 1 dodatkowego zgonu na każdych 20 pacjentów z podejrzeniem sepsy.

Wykorzystując brak Zosina

Piperacylina-tazobaktam, będący połączeniem antybiotyku penicylinowego z inhibitorem beta-laktamazy, sprzedawany pod nazwą Zosyn, to dożylny antybiotyk o szerokim spektrum działania, o którym wiadomo, że ma silne działanie przeciwko beztlenowym bakteriom jelitowym. Klinicyści wybierają połączenie piperacyliny z tazobaktamem i wankomycyną do empirycznego leczenia pacjentów z sepsą, gdy chcą objąć leczenie jak największą liczbą potencjalnych patogenów.

Jednak kilka badań obserwacyjnych i eksperymentalnych sugeruje, że empiryczne stosowanie piperacyliny z tazobaktamem wiąże się z niekorzystnymi wynikami u krytycznie chorych pacjentów, w tym zwiększoną częstością zgonów. Jedna z hipotez głosi, że przyczyną może być działanie przeciwko beztlenowym bakteriom jelitowym, z których niektóre mogą mieć działanie ochronne.

W ciągu 15 miesięcy, które rozpoczęły się w 2015 r., w całym kraju występował niedobór piperacyliny z tazobaktamem, co zmusiło klinicystów do stosowania innego popularnego schematu empirycznego w przypadku podejrzenia sepsy – wankomycyny i cefipemu, które nie wykazują działania przeciwko bakteriom beztlenowym. Autorzy badania, którzy przeprowadzili poprzednie badanie, które wykazało, że wczesne leczenie antybiotykami przeciwtlenowymi może zaszkodzić pacjentom, wykorzystali ten niedobór do sprawdzenia hipotezy, że empiryczne stosowanie piperacyliny z tazobaktamem wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością w porównaniu z cefepimem.

„Postrzegaliśmy ten niedobór Zosynu jako jedyną w swoim rodzaju okazję do zadania pytania, czy ten antybiotyk, o którym wiemy, że zmniejsza ilość bakterii beztlenowych w jelitach, ma wpływ na wyniki leczenia pacjentów” – współautor badania Robert Dickson, lekarz medycyny , z wydziału pulmonologii i intensywnej terapii Uniwersytetu Michigan, powiedział na uniwersytecie komunikat prasowy.

Zwiększona śmiertelność 90-dniowa, gorsze wyniki

Korzystając z elektronicznej dokumentacji zdrowotnej, naukowcy przeanalizowali osoby dorosłe z podejrzeniem sepsy, które były leczone dowolnym schematem na oddziale ratunkowym Uniwersytetu Michigan od lipca 2014 r. do grudnia 2018 r.

Wykluczono pacjentów ze wskazaniami do antybiotykoterapii przeciwtlenowej w ciągu 24 godzin od zgłoszenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność w ciągu 90 dni. Drugorzędne wyniki obejmowały dni wolne od niewydolności narządów, bez respiratora i bez wazopresorów.

Spośród 7569 pacjentów (55% mężczyzn; mediana wieku 63 lata) z sepsą, którzy spełniali kryteria kwalifikujące do badania, 4523 pacjentów leczono wankomycyną i piperacyliną-tazobaktamem, a 3046 otrzymywało wankomycynę i cefepim. Spośród pacjentów leczonych piperacyliną z tazobaktamem 97% zostało przyjętych poza okresem niedoboru leków, a 3% w jego ramach. Nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi pod względem wieku, chorób współistniejących, wyników oceny niewydolności narządów ani czasu do podania antybiotyków.

Postrzegaliśmy ten niedobór Zosynu jako jedyną w swoim rodzaju okazję do zadania pytania, czy ten antybiotyk, o którym wiemy, że zmniejsza ilość bakterii beztlenowych w jelitach, ma znaczenie dla wyników leczenia pacjentów.

W analizie zmiennych instrumentalnych, która kontrolowała nieobserwowane różnice w charakterystyce pacjentów, śmiertelność 90-dniowa u pacjentów leczonych piperacyliną z tazobaktamem wyniosła 22,5% w porównaniu z 17,5% u pacjentów leczonych cefepimem, co oznacza bezwzględny wzrost śmiertelności 90-dniowej o 5 % (95% przedział ufności [CI], 1,9% do 8,1%). Piperacylina-tazobaktam wiązała się także z 2,1 mniejszą liczbą dni wolnych od niewydolności narządów (95% CI, 1,4 do 2,7), 1,1 mniejszą liczbą dni bez respiratora (95% CI, 0,57 do 1,62) i 1,5 mniejszą liczbą dni bez stosowania wazopresora ( 95% CI, 1,01 do 2,01).

Dodatkowa analiza wykazała, że ​​metronidazol, inny silny antybiotyk przeciwtlenowy stosowany u pacjentów z posocznicą w czasie niedoboru piperacyliny i tazobaktamu, również wiązał się ze zwiększoną śmiertelnością 90-dniową.

„Odkrycia te sugerują, że antybiotyki o szerokim spektrum działania o działaniu przeciwtlenowym, takie jak piperacylina z tazobaktamem, mogą powodować szkody u pacjentów bez wyraźnych wskazań” – podsumowali autorzy badania.

Powody ostrożności

Chociaż wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami obserwacyjnymi, są one sprzeczne z: ostatni badanie kliniczne — badanie ACORN (Antibiotic Choice on Renal Outcomes) — które wykazało, że wśród dorosłych hospitalizowanych z powodu ostrych infekcji, ostrej choroby nerek lub śmierci nie różniło się istotnie pomiędzy osobami leczonymi piperacyliną z tazobaktamem lub cefepimem. Autorzy zauważają jednak, że w badaniu ACORN porównywano śmiertelność jedynie po 14 dniach.

„Kiedy w naszym badaniu przyjrzeliśmy się dwutygodniowym wynikom, również nie znaleźliśmy różnic” – powiedział współautor Rajiv Chanderraj, lekarz medycyny. „Ale różnice po trzech miesiącach były dramatyczne”.

Chanderraj i jego współpracownicy zauważają, że wyniki są podatne na niezaobserwowane zakłócenia i mogą nie być możliwe do uogólnienia na inne warunki lub populacje pacjentów. Twierdzą również, że potrzebne są dalsze badania, aby ustalić, dlaczego antybiotyki niszczące beztlenowe bakterie jelitowe wiążą się z gorszymi wynikami klinicznymi.

Niemniej jednak uważają, że odkrycia dają klinicystom powód do ponownego rozważenia powszechnego stosowania antybiotyków przeciwtlenowych, takich jak piperacylina z tazobaktamem.

„Musimy pomyśleć o antybiotykach, takich jak chemioterapia” – powiedział Chanderraj. „W odpowiednim kontekście leczenie może uratować życie, ale w złym kontekście może być bardzo szkodliwe”.