Naukowcy z Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania opracowali nową i ulepszoną metodę terapii guzów litych komórkami T CAR poprzez jednoczesne wyeliminowanie dwóch regulatorów stanu zapalnego i zwiększenie ekspansji komórek T.

Komórki T CAR to komórki odpornościowe pobrane od konkretnego pacjenta i genetycznie zmodyfikowane w celu ekspresji białek znanych jako CAR — chimeryczne receptory antygenowe — na ich powierzchni w celu wiązania określonych białek na powierzchni komórek docelowych i ich eliminacji.

Pomimo tego, że zostały już zatwierdzone do leczenia kilku nowotworów w Stanach Zjednoczonych, terapie CAR T komórkami pozostają w dużej mierze nieskuteczne w przypadku guzów litych, takich jak rak płuc i rak piersi. Według naukowców może to być spowodowane wyczerpaniem komórek T, gdzie komórki odpornościowe są „wyczerpane” przez stałą ekspozycję na antygen w środowisku guza i nie są już w stanie generować odpowiedzi immunologicznej.

Zgłoszenie w Obrady Narodowej Akademii Nauk, naukowcy z University of Pennsylvania opracowali strategię „jeden na dwa uderzenia”, aby pomóc przezwyciężyć to zjawisko. W badaniu przedklinicznym naukowcy zakłócili jednocześnie dwa regulatory kontrolujące funkcje genów związane ze stanem zapalnym: Regnazę-1 i Roquin-1, co doprowadziło do 10-krotnie większej ekspansji limfocytów T w modelach.

Naukowcy twierdzą, że wybijając geny, limfocyty T są w stanie wytworzyć odpowiedź hiperzapalną, co pozwala im ponownie celować w komórki rakowe i pośrednio przezwyciężyć skutki wyczerpania komórek T.

„Każdy z tych dwóch genów regulatorowych jest zaangażowany w ograniczanie odpowiedzi zapalnych limfocytów T, ale odkryliśmy, że zakłócenie ich razem daje znacznie większe efekty przeciwnowotworowe niż zakłócenie ich osobno. Opierając się na wcześniejszych badaniach, zaczynamy zbliżać się do strategii, które wydają się obiecujące w kontekście guzów litych” – powiedział David Mai, doktorant bioinżynierii na Uniwersytecie Pensylwanii i główny autor badania.

Geny zostały przerwane zarówno jednocześnie, jak i indywidualnie przy użyciu edycji genu CRISPR-Cas9 w komórkach T zdrowego dawcy. Po edycji CRISPR zmodyfikowane limfocyty T namnażano i wlewano do modeli myszy z guzami litymi, gdzie naukowcy zaobserwowali 10-krotnie większą ekspansję limfocytów T przy użyciu podwójnego nokautu, co skutkowało zwiększoną przeciwnowotworową aktywnością immunologiczną i długowiecznością zmodyfikowanych limfocytów T.

„CRISPR jest użytecznym narzędziem do całkowitej ablacji ekspresji docelowych genów, takich jak Regnaza i Roquin, co skutkuje wyraźnym fenotypem, jednak istnieją inne strategie, które należy rozważyć w celu przełożenia tej pracy na warunki kliniczne, takie jak formy warunkowej regulacji genów” powiedział dr Neil Sheppard, szef CCI T Cell Engineering Lab i współautor badania.

„Z pewnością jesteśmy pod wrażeniem siły przeciwnowotworowej, która została uwolniona przez wyeliminowanie tych dwóch niepotrzebnych białek w połączeniu. W badaniach nad guzami litymi często obserwujemy ograniczoną ekspansję limfocytów T CAR, ale jeśli jesteśmy w stanie wzmocnić każdy limfocyt T i replikować je w większych ilościach, spodziewamy się, że terapie limfocytami T będą miały lepsze szanse na atakowanie guzów litych – podsumował Sheppard.