Naukowcy odkryli nowy cel leku dla mięsaka Ewinga, białko znane jako ETV6, które powszechnie występuje we wszystkich komórkach, w tym w normalnych komórkach. Wiadomo, że pełni pewną funkcję w rozwoju komórek krwiotwórczych, ale jej funkcja w raku pozostaje w większości nieznana. Korzystając z ludzkich komórek mięsaka, naukowcy z Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) odkryli, że hamowanie ETV6 zatrzymało wzrost raka, co stanowi potencjalny nowy cel dla nowych terapii mięsaka Ewinga. Ich wyniki zostały opublikowane w artykule pt Biologia komórki przyrody.

Autorzy wykorzystali ekrany biblioteki CRISPR, aby najpierw zidentyfikować zależności genetyczne, które są unikalne dla komórek mięsaka Ewinga, odkrywając białko czynnika transkrypcyjnego ETV6. „Po raz pierwszy pokazano, że ETV6 odgrywa rolę w mięsaku Ewinga” – powiedział pierwszy autor Yuan Gao, doktor habilitowany w laboratorium CSHL Christophera Vakoca. Wydaje się, że białko to nie odgrywa znaczącej roli w normalnych, zdrowych komórkach, ale w obecności mięsaka staje się śmiertelne.

Mięsak Ewinga jest napędzany przez onkofuzję zwaną EWS-FLI1, odkrycie dokonane kilkadziesiąt lat temu. Obecność tej onkofuzji wyzwala ekspresję białka ETV6, które następnie występuje w dużych ilościach. „Tylko w kontekście raka aktywność ETV6 prowadzi do wzrostu raka, pomagając komórkom rakowym w tłumieniu różnicowania” – dodał Gao.

W swoich eksperymentach na ludzkich komórkach mięsaka Ewinga, Vakoc i Gao zakłócili aktywność białka, aby zobaczyć jego efekty. Poprzez badania genomiczne z nokautem zaobserwowali, że całkowite usunięcie białka genu w komórkach nowotworowych zakłóca wzrost raka. W drugiej serii badań przetestowali „dominujący negatywny” zaburzony fragment białka ETV6 — niewielką część białka, która wiąże się normalnie, ale z hamowaną aktywnością. Ponownie, wzrost raka został zminimalizowany. Mechanizm ten pokazuje, jak inaktywacja ETV6 przekształca EWS-FLI1 z onkoproteiny w supresor guza poprzez przeprogramowanie go w kierunku genów promujących różnicowanie.

„Komórka mięsaka ponownie staje się normalną komórką” – powiedział Gao. „Kształt komórki się zmienia. Zmienia się zachowanie komórek. Wiele komórek zatrzyma swój wzrost. To naprawdę wybuchowy efekt”. Inne dobre wieści znalezione w ich badaniach obejmują fakt, że utrata aktywności ETV6 nie miała wpływu na większość zdrowych komórek.

To odkrycie badawcze sugeruje, że naukowcy mogą być w stanie zahamować mięsaka Ewinga poprzez opracowanie metod leczenia, które blokują ETV6.

Nie ma dostępnej terapii celowanej dla mięsaka Ewinga, choroby, której rozpoznanie opiera się na obecności onkofuzji EWS-FLI1. „Ta fuzja, odkryta 30-40 lat temu, jest najlepszym celem, ale historycznie udowodniono, że bezpośrednie celowanie w nią jest bardzo” – zauważył Gao. „Teraz dzięki ETV6 zidentyfikowaliśmy kolejny, który jest specyficzny dla mięsaka Ewinga, co zwiększa jego możliwość jako nowy cel dla leków”.

Idąc dalej, zespół planuje dowiedzieć się więcej o tym, jak ETV6 wspiera mięsaka Ewinga. Zespół był już w stanie zidentyfikować unikalne obszary białka, które ich zdaniem są niezbędne do jego funkcji w komórkach nowotworowych. Powiedział Gao: „W przyszłości chcemy mieć możliwość modulowania funkcji ETV6, aby ułatwić przyszłe strategie kierowania”.