Nowe badania prowadzone przez zespół z Maine Health Institute for Research pokazują, że białko wiążące kwasy tłuszczowe 5 – FABP5 – o którym wiadomo, że bierze udział w transporcie tłuszczów i metabolizmie, pomaga w progresji szpiczaka mnogiego, drugiej najpowszechniejszej postaci raka krwi u dorosłych . Odkrycie, opublikowane w eŻyciemoże przedstawić FABP5 jako biomarker osób z bardziej agresywnymi postaciami choroby, a także nowy cel terapeutyczny.

„Pomimo niedawnych odkryć, że komórki szpiczaka mnogiego wychwytują i transportują kwasy tłuszczowe, istnieje niewiele terapii ukierunkowanych konkretnie na cząsteczki zaangażowane w metabolizm w komórkach szpiczaka” – powiedziała Mariah Farrell, pracownik naukowy w Maine Health Institute for Research. „Chcieliśmy zbadać promujący raka potencjał białek wiążących kwasy tłuszczowe w komórkach szpiczaka, aby ustalić, czy może to być ważny cel terapeutyczny”.

Zespół rozpoczął badania na liniach komórkowych szpiczaka mnogiego od przyjrzenia się względnym ilościom każdego rodzaju białka wiążącego kwasy tłuszczowe (FABP). Odkryli, że FABP5 był najbardziej rozpowszechnioną formą zarówno w mysich, jak i ludzkich komórkach szpiczaka, a przewidywano, że ludzkie linie komórkowe szpiczaka będą silnie uzależnione od FABP5, jeśli chodzi o ich przetrwanie.

Następnie komórki szpiczaka, jak opisali autorzy, potraktowano inhibitorami FABP i zbadano pod kątem stanu cyklu komórkowego, proliferacji, apoptozy, potencjału błony mitochondrialnej, metabolizmu komórkowego (szybkość zużycia tlenu i utleniania kwasów tłuszczowych) oraz właściwości metylacji DNA. Odpowiedzi traktowanych komórek na inhibitory oceniano również za pomocą analizy RNA-Seq i proteomicznej.

Naukowcy odkryli, że nokaut FABP5 „zmniejszył proliferację, zwiększył apoptozę i zmiany metaboliczne in vitro”.

Badania te ujawniły, że blokowanie aktywności członków rodziny FABP hamuje wzrost komórek szpiczaka. Ponadto dane pacjentów sugerowały, że wyższa ekspresja FABP5 w komórkach nowotworowych korelowała z gorszymi wynikami.

W komórkach występowało wiele efektów, ale przede wszystkim zaobserwowano, że szlak Myc – kluczowy szlak przeżycia wykorzystywany przez komórki rakowe – został zmniejszony, gdy białka FABP zostały zablokowane. Sugeruje to, że szlak Myc może być jednym ze sposobów, w jaki FABP pomagają guzom przetrwać.

Aby ocenić, czy FABP5 jest powiązany z progresją nowotworu u osób ze szpiczakiem, zespół retrospektywnie przeanalizował dane od 779 pacjentów ze szpiczakiem z badania CoMMpass Fundacji Badań nad Szpiczakiem Mnogim. Odkryli, że pacjenci ze szpiczakiem mieli średnio najwyższą ekspresję FABP5; umiarkowana ekspresja FABP6, FABP4 i FABP3 i zasadniczo brak ekspresji innych podtypów FABP.

Ogólnie rzecz biorąc, pacjenci z większą ilością FABP5 w komórkach szpiczaka mieli znacznie krótszy czas do progresji choroby i krótszy całkowity czas przeżycia. Ponadto ich retrospektywna analiza 414 nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem wykazała, że ​​osoby ze szpiczakiem wysokiego ryzyka i gorszym rokowaniem miały wyższą ekspresję genu FABP5 niż osoby z korzystniejszym rokowaniem. Na koniec stwierdzono, że ekspresja FABP5 jest zwiększona u pacjentów z nawrotem choroby w porównaniu z pacjentami, u których niedawno zdiagnozowano.

Podsumowując, badania te sugerują, że pacjenci z dużymi ilościami FABP5 w komórkach szpiczaka mieli o 64% większą szansę na progresję choroby i dwukrotny wzrost ryzyka zgonu w porównaniu z pacjentami z niską ekspresją FABP5.

Odkryli również, że chociaż FABP5 odgrywa znaną rolę w metabolizmie lipidów, na związek z progresją szpiczaka i przeżyciem nie miał wpływu wskaźnik masy ciała pacjenta (BMI) — co sugeruje, że może to być solidny wskaźnik ryzyka wystąpienia szpiczaka u wszystkich pacjentów, nie tylko tych pacjentów, u których ryzyko może być zwiększone z powodu otyłości.

„Ogólnie rzecz biorąc, stwierdziliśmy, że blokowanie FABP może zapobiegać wzrostowi komórek szpiczaka, głównie poprzez spowolnienie proliferacji komórek. Byliśmy podekscytowani, widząc, że zestawy danych klinicznych pokazują również, że guzy wykazujące wyższą ekspresję FABP5 są bardziej agresywne w porównaniu z guzami z mniejszą liczbą FABP5, co czyni go kluczową cząsteczką docelową w nowych metodach leczenia szpiczaka” – podsumowuje dr Michaela Reagan, pracownik naukowy w Maine Health Institute for Badacz i profesor nadzwyczajny w Tufts University School of Medicine. „Następnym krokiem jest praca nad lepszym zrozumieniem działania i bezpieczeństwa istniejących leków blokujących FABP w mysich modelach szpiczaka, abyśmy mogli zaprojektować i opracować najlepszych kandydatów do badań klinicznych”.