N/z: abstrakcja kobiecej twarzy/Agsandrew, iStock

Poszukiwanie źródła młodości — długowieczności — zainspirowało powstanie kilku start-upów biotechnologicznych w ciągu ostatnich pięciu lat, w tym Rejuvenate Bio i Altos Labs. Był to również gorący temat na zeszłotygodniowej konferencji Biomed Israel, gdzie panel skupił się na tym, jak nie tylko przedłużyć ludzkie życie, ale także zdrowe życie ludzkie – tak zwaną długość życia.

„Długowieczność to wielkie słowo” — powiedziała panelistka Silvia Noiman, założycielka, przewodnicząca i dyrektor generalna IMEL Biotherapeutics, firmy zajmującej się chorobami związanymi ze starzeniem się na poziomie mitochondrialnym za pomocą terapii komórkowej. Obejmuje szeroką przestrzeń złożoną z firm zajmujących się wszystkim, od genomu i epigenomu po mitochondria i starzenie się komórek.

Postęp już się dokonał, powiedział Nir Barzilai, panelista i dyrektor Einstein Institute for Aging Research oraz profesor medycyny i genetyki w Albert Einstein College of Medicine.

„Oczekiwana długość życia ludzi wynosiła 20 lub 30 lat przez sto tysięcy lat ewolucji” – powiedział Bioprzestrzeń. „W ciągu ostatnich 150 lat potroiliśmy oczekiwaną długość życia”.

Ale nadal istnieje niewykorzystany potencjał – powiedział. Wyjaśnił, że na podstawie modelowania statystycznego obecna maksymalna długość życia człowieka wynosi 115 lat – prawie cztery dekady dłużej niż średnia oczekiwana długość życia w USA w 2021 r., według CDC.

„Przekraczając wiek 60 lat, zaczęliśmy zapadać na choroby, które nigdy nie były częścią ewolucji człowieka” – powiedział. „Ludzie nie umierali z powodu choroby Alzheimera, chorób układu krążenia, raka”.

Jednak Barzilai powiedział, że 30% stulatków, których widzi w swojej praktyce, nie ma żadnej choroby, co sugeruje, że ludzie mają dłuższą żywotność do zrealizowania. On i jego koledzy pracują nad rozszerzeniem tej genetycznej przewagi na wszystkich innych poprzez opracowywanie leków.

Z 50 leków zatwierdzonych przez FDA w 2021 r. dwie trzecie opierało się na odkryciach genetycznych, wynika z badania opublikowanego w Natura.

„Jeśli masz odkrycie genetyczne, zwykle możesz opracować lek, który zrobi to, co zrobiły te mutacje lub zmiany w DNA” – powiedział Barzilai. „Oczywistą rzeczą jest opracowanie leku, który będzie zachowywał się jak problem genetyczny lub, w naszym przypadku, genetyczna przewaga”.

Regulacja ekspresji genów

Rejuvenate Bio właśnie to robi. Biotechnologia, wyodrębniona z laboratorium George’a Churcha w Harvard Medical School, jest ukierunkowana na to, co nazywa głównymi czynnikami napędzającymi choroby związane z wiekiem, z ekspresją genów i przeprogramowaniem epigenetycznym.

Rejuvenate postrzega starzenie się jako zmianę w ekspresji genów, powiedział Daniel Oliver, współzałożyciel i dyrektor generalny Bioprzestrzeń. „To, co powoduje, że masz rozregulowany lub nieprawidłowo działający system, naprawdę sprowadza się do tego, jaki zestaw genów jest włączany i wyłączany w jakim czasie”. Po typowym wieku prokreacji „tak naprawdę nie ma silnego mechanizmu ewolucyjnego, który utrzymywałby te profile ekspresji genów na stałym poziomie, więc mają tendencję do rozregulowania” – powiedział.

Wiodący program firmy, RJB-01, to terapia genowa oparta na wirusach związanych z adenowirusami (AAV), która dostarcza dwa geny — FGF21 i TGF-β1 — związane z ogólną długością życia w transgenicznych modelach myszy. Kiedy FGF21 był regulowany w górę w każdej komórce ciała myszy, długość życia zwierzęcia wzrosła o około 30%, powiedział Oliver. I odwrotnie, obniżenie poziomu TGF-β1 doprowadziło do wydłużenia życia o około 15%.

Według Rejuvenate FGF21 metabolizuje tłuszcz w okresach postu, zwiększa wrażliwość na insulinę i reaktywuje układ odpornościowy. Badania przedkliniczne pokazują, że celowanie w FGF21 jest skuteczne w przypadku utraty wagi i cukrzycy u myszy. Tymczasem aktywacja TGF-β1 jest motorem zwłóknienia i licznych nowotworów, a wcześniejsze badania kliniczne wykazały, że jej hamowanie zapobiega wzrostowi guza u pacjentów z wcześniej leczonym rakiem jelita grubego.

Ekspresja TGF-β1 wzrasta wraz z wiekiem, podczas gdy poziom FGF21 osiąga szczyt w wieku 20 i 30 lat i stale spada wraz z wiekiem, powiedział Oliver. „Naszym celem jest ponowna regulacja tych profili ekspresji genów do stanu, w którym nasi pacjenci byli młodsi, ale co ważniejsze, zdrowsi”.

Powiedział, że Rejuvenate planuje przedłożyć IND w 2024 r., aby zbadać RJB-01 w genetycznej subpopulacji pacjentów z kardiomiopatią arytmogenną. Chociaż tacy pacjenci są rzadcy, powiedział, że terapia genowa może ostatecznie leczyć również inne formy kardiomiopatii.

Druga technologia firmy, również na etapie przedklinicznym, ma na celu wydłużenie życia człowieka dzięki przeprogramowaniu epigenetycznemu. Firma Rejuvenate stworzyła terapię genową, która dostarcza zestaw czynników transkrypcyjnych i kontroluje ich ekspresję. W badaniu na myszach, opublikowanym w styczniu jako przedruk na stronie internetowej bioRxiv serwer, Rejuvenate wykazał, że terapia genowa może podwoić pozostałą długość życia 124-tygodniowych myszy i odwrócić zmiany związane z wiekiem.

Reenergetyzowanie komórki

W IMEL Biotherapeutics naukowcy dążą do zwiększenia długowieczności za pomocą terapii komórkowej. W szczególności skupiają się na mitochondrium, organelli, która wytwarza energię dla prawie każdego narządu w ciele.

“[It] jest kluczem zarówno do energii młodzieży, jak i do pogorszenia stanu zdrowia osób starszych” — powiedział Noiman z IMEL Bioprzestrzeń. „Jeśli możesz dać trochę tej energii starzejącej się populacji. . . teoretycznie możesz wpływać na wszystkie systemy w ciele”.

IMEL zamierza to zrobić poprzez zastąpienie dysfunkcyjnych mitochondriów i zwiększenie liczby zdrowych organelli w komórce za pomocą procesu MirC.

Wiodący program IMEL jest ukierunkowany na immunostarzenie, wyczerpanie układu odpornościowego. Noiman zauważył udział układu odpornościowego w raku, chorobach układu krążenia, chorobie Alzheimera i Parkinsona.

„Mitochondria [have] główną rolę w rozwoju komórek T i kiedy [they are] nie działa prawidłowo, rozwój limfocytów T nie będzie przebiegał prawidłowo” – powiedział Noiman. „Poprawa aktywacji limfocytów T będzie miała duży wpływ na aktywność limfocytów T w raku” – kontynuowała, zauważając, że efekt ten może być szczególnie odczuwalny w terapii CAR T i limfocytami naciekającymi guz (TIL).

Jeśli badania przedkliniczne zakończą się sukcesem, Noiman powiedział, że IMEL planuje rozpocząć badanie kliniczne fazy I w guzach litych.

Lukratywna przestrzeń

Według Longevity.Technology, w 2022 r. w ramach 130 transakcji wpłynęło łącznie 5,2 miliarda dolarów na przestrzeń długowieczności. Jednym z największych było finansowanie w wysokości 3 miliardów dolarów zebrane przez Altos Labs w styczniu 2022 r.

„Myślę, że interesującą rzeczą dotyczącą długowieczności dzisiaj jest to, że nauka molekularna naprawdę nadrobiła zaległości”, powiedział Jens Eckstein, panelista Biomed Israel i partner w Apollo Health Ventures Bioprzestrzeń. „Nadszedł czas na cele, które faktycznie będą miały wpływ na żywotność”. Eckstein zwrócił uwagę na mechanistyczny cel szlaku rapamycyny (mTOR), głównego regulatora wzrostu i podziału komórek. Ze wszystkich leków, powiedział, rapamycyna miała największy wpływ na zdrowie i długowieczność w badaniach na zwierzętach.

Dla Ecksteina potencjał długowieczności sprowadza się do jednostki. Jeśli chodzi o interwencje terapeutyczne, „będzie to bardzo spersonalizowane”, powiedział, ponieważ tylko 20% zależy od genetyki. Reszta, powiedział, sprowadza się do epigenetyki i innych czynników, takich jak dieta i kod pocztowy.

Eckstein powiedział, że wierzy, że pierwsze leki na choroby związane z wiekiem pojawią się na rynku za 10 lat. Co więcej, powiedział, że jest podekscytowany potencjałem długookresowych zbiorów danych, które umożliwią osobom w średnim wieku uzyskanie podstawowych ocen omicznych, aby pomóc w określeniu, które terapie będą dla nich najlepsze. „Kiedy to zrobimy, nastąpi prawdziwy przełom”.

Heather McKenzie jest starszym redaktorem w BioSpace, zajmującym się neuronauką, onkologią i terapią genową. Możesz się z nią skontaktować pod adresem heather.mckenzie@biospace.com. Śledź ją na LinkedIn i Twitterze: @chicat08