Podczas procesu znanego jako chromothripsis fragmenty chromosomów rozdzielają się i przegrupowują w sposób niedoskonały z fragmentami innych. Te nieprawidłowe rearanżacje chromosomalne mogą napędzać ewolucję genomu w raku, szczególnie w rakach kości, mózgu i tkanki tłuszczowej, poprzez wytwarzanie mutacji genów. W artykule opublikowanym w Naturanaukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UCSD) ujawniają, w jaki sposób oderwane elementy ponownie się łączą i potencjał do opracowania nowych terapii opartych na tej wiedzy.

„Chromotryptycznie przegrupowane chromosomy znajdują się w większości ludzkich nowotworów” – napisali autorzy. Okazuje się, że połamane bity tak naprawdę nie unoszą się swobodnie. Zamiast tego mniejsze, roztrzaskane fragmenty DNA są ze sobą połączone. Podczas mitozy podróżują razem luźno do jednej z nowych potomnych komórek potomnych, ostatecznie przekształcając się w zupełnie nowy układ.

Kiedy chromosomy pękają i przestawiają się w ten sposób, rak może wynikać z różnych sposobów, w tym utraty supresorów guza, amplifikacji onkogenów^, i tworzenie onkogennych białek fuzyjnych. Chromothripsis może również napędzać tworzenie i ewolucję kolistego pozachromosomalnego DNA, głównej drogi amplifikacji onkogenu. Podczas chromothripsis wiele takich zmian zachodzi jednocześnie, a nie stopniowo, przyspieszając w ten sposób rozwój raka lub jego oporność na terapię.

W nowym artykule zespół UCSD odkrył, że fragmenty chromosomów są połączone razem w mitozie przez kompleks białkowy składający się z mediatora punktu kontrolnego uszkodzenia DNA 1 (MDC1), białka wiążącego topoizomerazę II DNA 1 (TOPBP1) i komórkowego inhibitora PP2A. CIP2A), umożliwiając w ten sposób masową segregację do tej samej komórki potomnej. Ponadto, kiedy naukowcy przeanalizowali genomy z szerokiego zakresu nowotworów, odkryli, że ekspresja CIP2A i TOPBP1 była wysoka w nowotworach z rearanżacjami genomowymi.

Gdy naukowcy zidentyfikowali wczesny etap tego procesu – wiązanie rozbitych fragmentów DNA – zastanawiali się, czy mogą go powstrzymać, ingerując w niektóre składniki nowo zidentyfikowanego kompleksu białkowego. Mieli nadzieję, że niszcząc uwięzi, zapobiegną tworzeniu się przegrupowanych chromosomów, zmniejszając w ten sposób liczbę komórek potencjalnie przenoszących mutacje rakowe.

Zespół opracował zmodyfikowaną wersję jednego z białek uwięzi, komórkowego inhibitora PP2A (CIP2A), przeznaczoną do indukowania jego zniszczenia na żądanie, i stwierdził, że podejście to się powiodło. Uwięź rozpadła się, fragmenty DNA nie skupiły się, a powstałe komórki wykazywały zmniejszoną przeżywalność.

Teraz, gdy naukowcy znają składniki zaangażowane w chromothripsis, w szczególności komórkowy inhibitor PP2A (CIP2A), uważają, że mogą one być przydatne jako nowe cele dla leków z guzów niestabilnych chromosomowo.

„Ponieważ CIP2A nie jest niezbędny do podziału komórek, a jego ekspresja jest niska w większości normalnych tkanek ludzkich, ale wysoka w wielu nowotworach, proponujemy, że jest atrakcyjnym celem terapeutycznym dla guzów niestabilnych chromosomalnie” – napisali autorzy.