CHAMPAIGN, Illinois — Zmutowany lub uszkodzony gen może być przyczyną ciężkiej, tajemniczej postaci niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, odkryli naukowcy z University of Illinois Urbana-Champaign. Naukowcy odkryli, że myszy i ludzkie komórki wątroby pozbawione genu SRSF1 wykazują wszystkie cechy charakterystyczne niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, znanego również jako NASH.

Unikalny model myszy rejestruje wszystkie trzy cechy charakterystyczne nadmiaru tłuszczu, stanu zapalnego i bliznowacenia w wątrobie, otwierając drzwi do lepszego zrozumienia i opracowania metod leczenia NASH, powiedział kierownik badania Auinash Kalsotra, profesor biochemii w Illinois. Naukowcy opublikowali swoje wyniki w czasopiśmie Nature Communications.

Według National Institutes of Health niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby dotyka około 25% Amerykanów, a nawet u jednej trzeciej pacjentów rozwinie się również stan zapalny i blizny, które podlegają klasyfikacji NASH.

Usuwać

Edytować osadzone multimedia na karcie Pliki i włóż je ponownie w razie potrzeby.

„Nie jest do końca jasne, dlaczego niektórzy ludzie rozwijają NASH” – powiedział Kalsotra. „Do tej pory nie było żadnych genów bezpośrednio powiązanych z NASH. Uważano to za postęp: po uszkodzeniu wątroby lub stłuszczeniu, jeśli tego nie sprawdzisz, będzie postępował w kierunku NASH. Ale nie u każdego ze stłuszczoną wątrobą rozwija się NASH i wydaje się, że to przypadkowe, kto to robi, więc jest bardzo mylące, dlaczego tak się dzieje”.

Innym problemem utrudniającym badania NASH jest brak dobrych modeli zwierzęcych lub komórkowych, powiedział Kalsotra. Chociaż niektóre modele uwzględniają jeden lub dwa objawy, a następnie inne wyrządzone uszkodzenia, aby naśladować to, co obserwuje się u pacjentów z NASH, nie dają one dokładnego obrazu choroby.

Grupa Kalsotry zaczęła badać SRSF1, białko, które pomaga w splicingu RNA w komórce, aby zbadać jego aktywność splicingową. Wyhodowali linię myszy pozbawionych genu, aby dowiedzieć się o jego aktywności splicingowej. Myszy wkrótce spontanicznie rozwinęły wszystkie objawy NASH.

Usuwać

Edytować osadzone multimedia na karcie Pliki i włóż je ponownie w razie potrzeby.

„Byliśmy bardzo podekscytowani widząc to, ponieważ myśleliśmy, że może to być model choroby. Ale najpierw musieliśmy dowiedzieć się, dlaczego SRSF1 był powiązany z chorobą wątroby” – powiedział doktorant Waqar Arif, pierwszy autor badania.

Naukowcy odkryli, że mechanizm ten nie był związany z aktywnością składania SRSF1, jak początkowo sądzono, ale dlatego, że chronił on przed uszkodzeniem DNA w wątrobie podczas procesu rozwijania DNA, dzięki czemu jego kod mógł zostać przepisany na RNA. Bez białka SRSF1 komórki wątroby zaczęły się wyłączać.

„To, co się stało, to komórka chciała umrzeć z powodu rozległych uszkodzeń DNA. Ale nie miał energii na regularne zaprogramowane procesy śmierci komórkowej. Uszkodzenia były tak poważne, że wszystko po prostu się zamknęło” – powiedział Kalsotra, który jest również powiązany z Instytutem Biologii Genomowej im. Carla R. Woese’a i Centrum Onkologii w Illinois.

Było to odwrotne do zakładanego szlaku, powiedział Kalsotra: Zamiast nadmiaru tłuszczu prowadzącego do uszkodzenia komórek, najpierw nastąpiło uszkodzenie komórek, a tłuszcz nagromadził się w wyniku niezdolności komórek do wypełniania swojej funkcji pakowania. strawione tłuszcze. Zapalenie nasiliło się, gdy układ odpornościowy próbował usunąć martwe i obumierające komórki, a następnie pojawiło się zwłóknienie, gdy blizny tworzyły się na łatach martwej tkanki, próbując utrzymać wątrobę razem. Naukowcy zaobserwowali tę samą sekwencję zarówno u myszy bez SRSF1, jak iw ludzkich liniach komórek wątroby pozbawionych SRSF1.

„Te odkrycia mówią nam, że genom komórek wątroby musi być odpowiednio utrzymywany” – powiedział Kalsotra. „Komórki wątroby napotykają toksyny i uszkodzenia DNA częściej niż jakiekolwiek inne komórki w naszym ciele. To badanie pokazuje, że gdy komórki wątroby napotykają nadmierne uszkodzenie DNA, rozwijają się te objawy NASH. SRSF1 odgrywa przed tym rolę ochronną. Działa jako strażnik genomu wątroby”.

Naukowcy mają nadzieję, że myszy pomogą innym badaczom badającym NASH, zarówno pod względem zrozumienia choroby, jak i zbadania potencjalnych celów leczenia.

„Chcemy zobaczyć, czy istnieją pewne warunki, w których SRSF1 został w jakiś sposób inaktywowany w ludzkich wątrobach lub innych zwierzętach” – powiedział Kalsotra. „Być może istnieją na przykład toksyny, leki lub inne zanieczyszczenia środowiska, które mogą powodować inaktywację genu SRSF1. Ustalenie wyzwalaczy, które powodują wyciszenie SRSF1, może wskazać cele leczenia i czy można tu zastosować takie rzeczy, jak leki przeciwnowotworowe, które zapobiegają uszkodzeniom DNA. Warto zauważyć, że u wielu pacjentów z NASH rozwija się również rak. Czy ma to związek z uszkodzeniem DNA?

Naukowcy planują również zbadać, czy inne geny chronią DNA w ten sposób i czy uszkodzenie któregokolwiek z nich może również powodować patologię NASH.

Te prace wspierały National Institutes of Health, Cancer Center w Illinois, American Cancer Society i National Science Foundation.