CHAMPAIGN, Illinois — Model obliczeniowy ponad 26 milionów atomów w kapsydzie wirusa wypełnionym DNA poszerza naszą wiedzę na temat struktury wirusa i dynamiki DNA, co może zapewnić nowe kierunki badań i cele leków, badacze z Uniwersytetu Illinois Urbana-Champaign raport w czasopiśmie Nature.

„Aby walczyć z wirusem, chcemy wiedzieć o nim wszystko, co trzeba. Wiemy, co jest w środku pod względem komponentów, ale nie wiemy, jak są ułożone” – powiedział kierownik badania Aleksei Aksimentiev, profesor fizyki ze stanu Illinois. „Znajomość struktur wewnętrznych daje nam więcej celów dla leków, które zwykle skupiają się na receptorach na powierzchni lub białkach replikacyjnych”.

Wirusy przechowują swój materiał genetyczny – DNA lub RNA – upakowany w pustej cząsteczce zwanej kapsydem. Chociaż opisano struktury wielu pustych kapsydów, struktura pełnego kapsydu i znajdującego się w nim materiału genetycznego pozostaje nieuchwytna.

Aby po raz pierwszy przyjrzeć się kompletnemu opakowanemu genomowi wirusa, naukowcy skupili się na HK97, wirusie infekującym bakterie. Zostało to dobrze zbadane eksperymentalnie, więc grupa z Illinois będzie mogła porównać swoje symulacje z ustaleniami wcześniej, powiedział Aksimentiev, który jest również powiązany z Instytutem Zaawansowanej Nauki i Technologii Beckman w Illinois.

„Z eksperymentów wiemy, że kapsyd ma portal i znajduje się tam białko motoryczne, które wpycha DNA. Znamy również strukturę kapsydu z eksperymentów. Znamy sekwencję genetyczną, ale nie była znana struktura zawartego w niej materiału genetycznego.”

Ustalenie dynamiki strukturalnej pakowania genomu stanowiło wyzwanie dla badaczy z kilku powodów. Nie można go jeszcze zaobserwować eksperymentalnie, dlatego konieczna jest symulacja na superkomputerze. Symulacja może jednak wykazywać dużą szczegółowość przez bardzo krótki czas lub mniej szczegółów przez dłuższy czas.

Grupa z Illinois opracowała wielorozdzielcze podejście do symulacji DNA, przyglądając się problemowi na wielu poziomach rozdzielczości i długości czasu oraz łącząc wszystkie informacje w celu uzyskania pełniejszego obrazu procesu. Po wcześniejszym zastosowaniu i zatwierdzeniu go w eksperymentach z origami DNA, teraz zastosowali podejście wielorozdzielcze do HK97.

Rezultatem było pierwsze spojrzenie na poziom atomowy procesu pakowania wirusowego DNA oraz właściwości strukturalnych i wahań, gdy DNA jest całkowicie zawarte w kapsydzie.

Odkryli, że DNA tworzy pętle zwrotne, gdy jest wpychany do kapsydu, co jest ważnym odkryciem, ponieważ przypomina organizację DNA w komórkach eukariotycznych. Odkryli także, że DNA organizuje się w domeny odpowiadające topologii kapsydu. W wyniku procesu uzyskano nieco inne konfiguracje pętli i topologii DNA w każdej symulowanej cząstce.

„Te różnice pokazują, że koncepcja indywidualności nie ogranicza się wyłącznie do zwierząt i roślin, ale rozciąga się na wirusy, najbardziej prymitywną formę struktur replikujących geny” – powiedział Aksimentiew. „To otwiera inny wymiar spojrzenia na zakaźność i tego, czy różnice między wirusami odpowiadają za zmienność ich zdolności do zakażania”.

Symulacje ujawniły wspólne cechy strukturalne i defekty, szczególnie na krawędziach i rogach kapsydu, gdzie jego kształt ma największy wpływ na znajdujące się w nim DNA. Cechy te mogą być potencjalnymi celami w opracowywaniu leków, powiedział Aksimentiew.

„Wierzymy, że to dopiero początek naszej metodologii i pierwsze badanie analizujące strukturę genomu wirusa” – powiedział Aksimentiew. „Dzięki większym, szybszym komputerom i większej wiedzy wynikającej z eksperymentów w końcu będziemy w stanie obliczeniowo rozwiązać struktury genomów innych gatunków wirusów, w tym wirusów RNA, które są bardziej skomplikowane, ponieważ samoorganizują się”.

„Im więcej wiemy o tych wirusach, tym lepiej możemy z nimi walczyć lub wykorzystać je do takich zastosowań, jak zwalczanie bakterii, które uodporniły się na stosowanie antybiotyków” – powiedział Aksimentiew.

Narodowy Instytut Ogólnych Nauk Medycznych Narodowego Instytutu Zdrowia, Narodowa Fundacja Nauki i projekt Human Frontier Science Project wsparły tę pracę.