NOWY JORK – Pomimo wielu rozmów Rok 2022 miał być rokiem, który ostatecznie przyniesie legislacyjnego rozwiązania kwestii, czy Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków może regulować testy laboratoryjne, ustawa VALID została usunięta z włączenia do obowiązkowy rachunek wydatków pod koniec grudnia.

VALID dążył do zakończenia historycznej „dyskrecji wykonawczej” FDA w stosunku do LDT i stworzenia nowych ram nadzoru. Obejmuje to przepisy dotyczące praw nabytych dla obecnie sprzedawanych LDT, chociaż nowe testy wysokiego ryzyka musiałyby przejść przegląd przed wprowadzeniem na rynek przez FDA, a testy o niższym ryzyku mogłyby wejść na rynek bez przeglądu przed wprowadzeniem na rynek po uzyskaniu „certyfikacji technologicznej” dla reprezentatywnego testu.

Debata na temat regulacji LDT jest szczególnie ważna dla przyszłości onkologii precyzyjnej, ponieważ tak wiele testów służących doborowi terapii przeciwnowotworowej i określaniu ryzyka zachorowania na raka jest wykonywanych w pojedynczych laboratoriach. W ostatnich latach coraz więcej akademickich ośrodków onkologicznych i dużych szpitali inwestuje w opracowywanie wewnętrznych testów dla pacjentów onkologicznych. I chociaż FDA w 2022 r. nadal zatwierdzała nowe leki towarzyszące obok precyzyjnych leków onkologicznych (zobacz powiązaną historię), w tym niektóre testy LDT, takie jak Guardant360 CDx firmy Guardant Health i BRACAnalysis CDx firmy Myriad Genetics, zdecydowana większość testów genetycznych, które otrzymują pacjenci z rakiem, to testy LDT bez zgody FDA.

FDA od wielu lat chciała uregulować LDT, powołując się na obawy, że testy te są szeroko sprzedawane i szkodzą pacjentom, ponieważ ich dokładność nie jest odpowiednio nadzorowana w ramach federalnych standardów laboratoryjnych, zwanych poprawkami do poprawy laboratorium klinicznego. Ale przemysł laboratoryjny i patolodzy walczyli z próbami FDA uregulowania branży, twierdząc, że agencja nie ma ustawowych uprawnień i utrzymując, że twierdzenia agencji, że tandetne LDT szkodzą pacjentom, nie są poparte dowodami.

VALID zdławiłby wszelkie pytania dotyczące uprawnień FDA do regulowania LDT, dając agencji tę moc w ustawie. Przez jakiś czas w 2022 roku wydawało się niektórym, że VALID ma przyzwoitą szansę na przejście, a przynajmniej lepszą niż w poprzednich latach. W związku z tym interesariusze z obszaru onkologii precyzyjnej zintensyfikowali działania, opowiadając się za swoim stanowiskiem w sprawie projektu ustawy. Na przykład Friends of Cancer Research byli wśród zwolenników ustawy wraz z Pew Charitable Trusts i in vitro branży diagnostycznej.

Jednak, zgodnie z oczekiwaniami, VALID miał znacznie mniejsze poparcie wśród laboratoriów klinicznych, które obawiały się, że znacznie zwiększy to ich obciążenia regulacyjne i spowolni ich zdolność do szybkiego dostosowywania i uruchamiania nowych testów. Mimo że grupa branżowa American Clinical Laboratory Association ściśle współpracowała z ustawodawcami w celu dostosowania przepisów VALID i zmniejszenia obciążenia związanego ze zwiększonym nadzorem nad przemysłem laboratoryjnym, instytucjami opieki zdrowotnej, w szczególności akademickimi ośrodkami medycznymi, które posiadają opracowane w laboratorium testy NGS do kierowania leczeniem raka , na przykład, wystąpiła zdecydowanie przeciwko ustawie w 2022 r.

Wcześniej w grudniu organizacja rzecznicza Personalized Medicine Coalition rozesłała list rejestracyjny w celu zebrania podpisów od członków, którzy poparli, w tym VALID, w pakiecie wydatków legislacyjnych na koniec roku budżetowego 2023. Tydzień później PKW wysłało do członków e-maila, w którym zapowiedział, że mimo wszystko nie wyśle ​​listu do posłów, obawiając się, że reprezentuje on „poglądy tylko niektórych członków koalicji”, a stanowisko organizacji w sprawie VALID „jest i pozostaje oficjalnie neutralny”.

PMC ma zróżnicowane członkostwo w tym producentów leków, producentów IVD, dostawców LDT i grup branżowych, takich jak ACLA, ale instytucje badawcze, edukacyjne i opieki klinicznej stanowią 25 procent jej członków. „Chyba dużo [PMC’s] członków, w tym ja, niech wiedzą, że „Hej, nie popieramy tego” — powiedział Howard McLeod, dyrektor wykonawczy ds. zdrowia precyzyjnego w Intermountain Healthcare. System opieki zdrowotnej obsługuje szpitale w Utah, Nevadzie i Idaho i był firma, która wcześnie wprowadziła testy genomowe w leczeniu raka, z których wiele jest oferowanych w jej wewnętrznym laboratorium.

Na początku tego roku Intermountain współpracuje z komercyjną firmą testującą Myriad Genetics uruchomienie usługi, za pośrednictwem której lekarze będą mogli zlecić wykonanie badań w kierunku raka germinalnego i somatycznego. Dzięki tej ofercie onkolodzy w całych Stanach Zjednoczonych, nie tylko w lokalizacjach obsługiwanych przez Intermountain, mogą zamówić wewnętrzny panel TheraMap NGS do identyfikacji terapii i badań klinicznych, do których kwalifikują się ich pacjenci.

Ten rodzaj modelu marketingowego, który pozwala znacznie większej liczbie pacjentów na dostęp do LDT, który kiedyś był ograniczony do pacjentów bardziej lokalnie, jest właśnie powodem, dla którego FDA twierdzi, że testy laboratoryjne wymagają większego nadzoru. Ale system opieki zdrowotnej i laboratoria akademickie uważają, że nadzór FDA byłby zły dla opieki nad pacjentem, ponieważ znacznie utrudniłby im aktualizowanie wewnętrznych testów, takich jak TheraMap, z szybko zmieniającymi się odkryciami i wytycznymi dotyczącymi biomarkerów. Firmy, które uzyskały aprobatę FDA dla swoich paneli NGS, jak zauważył McLeod, zapewniają dobre testy, ale „brakuje im pewnych rzeczy”. Na przykład zauważył, że FoundationOne CDx, zatwierdzony przez FDA, FoundationOne CDx sekwencjonuje DNA, ale w przeciwieństwie do TheraMap „nie ma składnika RNA”.

Gail Javitt, dyrektor w firmie prawniczej Hyman, Phelps & McNamara i ekspert w zakresie regulacji diagnostycznych FDA, ostatnio zwrócił uwagę na zniuansowany język w VALID, co ograniczyłoby wiele LDT z pobieraniem próbek w domu od zakwalifikowania się do dziadkowania. Chociaż wielu obserwatorów branży postrzegało przepis VALID dotyczący praw nabytych jako sposób na zmniejszenie obciążeń regulacyjnych spoczywających na laboratoriach, w czytaniu ustawy przez Javitta było jasne, że zasada praw nabytych nie rozciągałaby się na LDT, które opierają się na pobieraniu próbek w domu, chyba że te pobieranie próbek zestawy zostały wyraźnie zatwierdzone przez FDA do użytku domowego — ale niewiele z nich jest.

Wiele laboratoriów pobiera różne typy próbek w domu, a praktyka ta stała się bardziej popularna wśród usług laboratoryjnych opartych na telezdrowiu w wyniku pandemii COVID-19. W pierwszych dniach pandemii nawet niektóre z bardziej tradycyjnych laboratoriów diagnostyki molekularnej przestawił się na pobieranie próbek w domu na przykład w celu zapewnienia stałego dostępu pacjentów do badań ryzyka raka linii zarodkowej. Zdaniem Javitta pobieranie próbek w domu będzie prawdopodobnie kontynuowane wśród usług testujących w laboratoriach, nawet gdy pandemia słabnie.

„Nie sądzę, aby istniała przejrzystość, że dziadkowanie wykluczyłoby większość LDT przy użyciu próbek zebranych w domu” – powiedział Javitt o VALID. „Ale wiemy, że FDA w przeszłości miała wiele obaw dotyczących konsumentów zbierających próbki w domu”.

Ponieważ VALID nie przeszedł w 2022 r., krążą pogłoski, że rozwiązanie legislacyjne dające FDA wyraźne uprawnienia do regulowania LDT może być martwe. Komisarz FDA Robert Califf ma powiedział, że agencja może rozważyć wykorzystanie procesu stanowienia przepisów do nadzorowania LDT. W 2020 roku Departament Zdrowia i Opieki Społecznej Stanów Zjednoczonych pod przewodnictwem byłego prezydenta Donalda Trumpa powiedział, że FDA nie może wymagać przeglądu LDT przed wprowadzeniem na rynek bez wprowadzenia przepisów dotyczących powiadomień i komentarzy. Ale na długo przed tym gracze z branży pytałem agencję przez lata kontynuacja stanowienia przepisów, zwłaszcza gdy FDA próbowała regulować LDT poprzez wytyczne.

FDA może jednak nadal próbować regulować niektóre elementy opracowanych w laboratorium testów genetycznych poprzez wytyczne. W ubiegłym roku agencja sfinalizowała wytyczne dotyczące oprogramowania do wspomagania decyzji klinicznych (CDS) i przedstawiła przykłady funkcji oprogramowania urządzenia, które zamierza nadzorować. Jeden z przykładów oprogramowania, które FDA może regulować, zawiera elektroniczne pliki wariantów pacjentów zidentyfikowanych za pomocą analizatora NGS i zawiera zalecenia dotyczące opcji leczenia zatwierdzonych przez FDA. Nie jest pewne, w jakim stopniu FDA zamierza egzekwować wytyczne w typach przypadków, które podkreśliła, ale obserwatorzy branżowi stwierdzili, że jeśli zostaną one wprowadzone, może to mieć duży wpływ na laboratoria przeprowadzające kliniczne testy NGS.

W kolejnym zagmatwanym zwrocie, na spotkaniu Friends of Cancer Research w zeszłym roku, dział leków onkologicznych FDA przedstawił pomysł udoskonalenia „minimalnych kryteriów wydajności” dla testów towarzyszących stosowanych do selekcji pacjentów do badań leków przeciwnowotworowych ukierunkowanych na biomarkery. Pomysł polega na tym, że kiedy lek zostanie zatwierdzony, niekoniecznie będzie powiązany z konkretnym testem towarzyszącym zatwierdzonym przez FDA, jak to zwykle ma miejsce obecnie, ale lekarze mogliby wykorzystać publicznie dostępne standardy diagnostyczne, aby zdecydować, które testy na rynku spełniają to kryteriów i wykorzystywać je do identyfikacji pacjentów kwalifikujących się do leczenia.

Przemysł, lekarze i FDA od pewnego czasu uznają, że paradygmat „jeden lek, jeden test” nie służy najlepszym interesom pacjentów. Aby spróbować rozwiązać ten problem, Zaawansowane wytyczne FDA w 2020 r w jaki sposób twórcy testów mogliby uzyskać zatwierdzenie CDx dla grupy leków z tym samym wskazaniem opartym na biomarkerach, takich jak NDRP z mutacją EGFR. Ale ta ścieżka nie została powszechnie przyjęta, a model jeden lek-jeden test przetrwał. FDA nadal zatwierdza inhibitory punktów kontrolnych, na przykład z towarzyszącymi testami ekspresji PD-L1, które mają różne wskaźniki wydajności, przeciwciała i wartości graniczne ekspresji PD-L1.

Susanne Munksted, dyrektor ds. precyzji w firmie Diaceutics zajmującej się analizą danych diagnostycznych, zaobserwowali, że proponowane przez FDA minimalne kryteria wydajności mogą, przynajmniej w krótkim okresie, złagodzić niektóre bariery dostępu związane z testem biomarkerów uniemożliwiając pacjentom uzyskanie precyzyjnych zabiegów onkologicznych. Na przykład może ułatwić lekarzom identyfikację testu, którego potrzebują, aby określić odpowiednie leczenie dla swoich pacjentów.

Ale propozycja rodzi również wiele pytań dla Munksteda. Na przykład, w ramach badań klinicznych, kto byłby odpowiedzialny za zebranie minimalnych kryteriów wydajności w różnych ośrodkach? W jaki sposób będzie monitorowana jakość LDT, które twierdzą, że spełniają kryteria? I jaką motywację mają firmy diagnostyczne do ustalania tych kryteriów wydajności w badaniach, a następnie upubliczniania ich dla innych konkurentów?

Co więcej, zauważyła, że ​​pomysł minimalnych kryteriów wydajności wydaje się być prawie sprzeczny z VALID Act. „Dzięki VALID wydaje się, że FDA chce kontrolować LDT i to [pilot] FDA wydaje się mówić: „Chcemy promować LDT” – powiedział Munksted.

Mimo że rok 2022 nie przyniósł jednoznacznych odpowiedzi na pytanie, jak poprawić regulację coraz bardziej złożonych technologii genomicznych, niektóre firmy ubezpieczeniowe wydają się mieć dość status quo, w którym in vitro zestawy diagnostyczne wykonywane w wielu ośrodkach są nadzorowane przez FDA, ale zdecydowana większość opracowanych laboratoryjnie testów genomowych wykonywanych przez jedno laboratorium podlega poprawkom dotyczącym ulepszeń laboratoriów klinicznych.

Wysoka ocenana przykład uniósł brwi w tym roku, kiedy zaczął prosić laboratoria sieciowe o wykazanie dokładności niektórych testów na raka zarodkowego i somatycznego, wykraczających poza to, co są wymagane do wykazania certyfikacji i akredytacji CLIA od College of American Pathologists. Inni ubezpieczyciele, tacy jak UnitedHealthcare, są odkrywanie podobnych programów.

Społeczność laboratoriów i patologów, która przez 30 lat udaremniała próby FDA uregulowania branży, ocenia, jak sprostać tym nowym wymaganiom ubezpieczycieli. Na przykład Stowarzyszenie Patologii Molekularnej wysłało w październiku e-mail do członków, wyrażając zaniepokojenie koniecznością spełnienia „warstw wymagań” różnych płatników, które „są sprzeczne z obecną polityką regulacyjną”.

AMP powiedział, że współpracuje z zainteresowanymi stronami w celu sformułowania strategii rzecznictwa i utrzymuje, że zamiast nadzoru FDA lub wymagań ubezpieczyciela, aktualizacja CLIA jest najlepszym sposobem na rozwiązanie wszelkich „postrzeganych obaw” dotyczących jakości LDT. Organizacja zaproponowała również m.in Plan modernizacji CLIA.

Jednak w perspektywie krótkoterminowej debata dotycząca regulacji LDT pozostaje nierozstrzygnięta. A gracze z branży mogą się martwić, że w 2023 r., kiedy FDA będzie miała obawy dotyczące zdrowia publicznego, może wrócić do wysyłania listów ostrzegawczych do laboratoriów i stosowania innych nieprzejrzystych metod zamykania testów, tak jak to miało miejsce kilka lat temu w dziedzinie farmakogenomiki. Ale jeśli FDA poważnie myśli o tworzeniu przepisów, Javitt powiedziała, że ​​ma nadzieję, że agencja podejmie wspólny wysiłek, aby publicznie zaangażować wszystkich graczy i naprawdę wysłuchać obaw interesariuszy. „Jestem zachęcony, że FDA mówi o tworzeniu przepisów, a nie o doraźnie przeoczenie – powiedziała.