BOSTON — dr Rachel Haurwitz wita mnie sympatycznym uśmiechem, siedząc w sali prasowej w Boston Convention Center, jednej z 14 000 uczestników konferencji BIO 2023. Jej chłód i precyzja, zarówno czasowa, jak i konwersacyjna, wyraźnie kontrastują z moim zmaganiem się z rzeczami, kiedy ocieram pot z czoła, prostuję ubranie i siadam spóźniona, by rozpocząć drugi dzień konferencji.

Dziesięć lat temu Haurwitz przeszedł drogę od skromnego studenta w laboratorium Jennifer Doudna do uruchomienia start-upu biotechnologicznego jako współzałożyciel i dyrektor generalny. „Od razu po studiach zostałem założycielem i dyrektorem generalnym tej firmy” — mówi Haurwitz. „To jedyna praca, jaką kiedykolwiek miałem!”

Haurwitz przeprowadza mnie przez niektóre z pierwszych przystanków, które firma Caribou Biosciences zrobiła podczas swojej dwunastoletniej podróży, wprowadzając technologię edycji genów CRISPR do kliniki. Jest trochę pracy z Novartis nad identyfikacją i walidacją celu o wysokiej przepustowości, jednocześnie zajmując się inżynierią mikroorganizmów przemysłowych z Dupont.

„Caribou 1.0 była firmą zajmującą się wyłącznie platformą technologiczną” — mówi sumiennie Haurwitz. „Oczywiście nie opracowaliśmy własnych produktów, zamiast tego nawiązaliśmy współpracę z innymi firmami, aby pomóc im we wdrożeniu edycji genomu w badaniach lub rozwoju produktu. Ale Caribou dzisiaj wygląda zupełnie inaczej niż Caribou na początku”.

W celu ponownego skupienia się na Caribou, Haurwitz cofnął się o krok i zaczął przyglądać się konkurencji. Dostrzegła wąskie gardło związane ze specyfiką edycji genomu—faktycznie edytując witrynę docelową, unikając jednocześnie potencjalnie szkodliwych skutków poza celem. Haurwitz chichocze: Łatwo powiedzieć, trudno zrobić.

Ten rekonesans pomógł Haurwitz i jej zespołowi skoncentrować lata badań na wynalezieniu nowej generacji technologii CRISPR opartej na hybrydowych prowadnicach RNA-DNA—chRDNA (wymawiane „chardonnay”)—które bezpośrednio i precyzyjnie edytują genom. Caribou wdraża technologię Cas12a chRDNA, aby przeprowadzać wysoce wydajne wielokrotne edycje, w tym multipleksowe insercje genów, w celu opracowania terapii edytowanych przez CRISPR.

„Jest o wiele bardziej szczegółowy niż pierwsza generacja [CRISPR technologies] i naprawdę pozwoliło nam zmienić się jako organizacja i zapytać, gdzie możemy wykorzystać tę technologię, aby robić rzeczy, których inni nie mogą i naprawdę dokonać transformacji” – mówi Haurwitz. „Dzisiaj jesteśmy znacznie bardziej tradycyjną organizacją opracowującą leki, skupiającą się początkowo na onkologii i gotowych terapiach komórkowych”.

Całkowicie radykalny

Haurwitz wydaje mi się skromna, ale radykalna—jej nauka jest postępowa i odważna. W końcu, kiedy Haurwitz podjął CRISPR jako projekt dla absolwentów w laboratorium Jennifer Doudna na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley (UCB), dziedzina ta w zasadzie nie istniała.

„To właśnie nazywam ciemnymi wiekami CRISPR” – wspomina Haurwitz. „Kiedy dołączyłem do laboratorium Jennifer Doudna, w PubMed mogłem znaleźć może trzy manuskrypty, które dotyczyły CRISPR i postulowały, że jest to jakiś nabyty układ odpornościowy. Z tych trzech tylko jeden był artykułem eksperymentalnym, a dwa pozostałe były bioinformatyczne. Był to więc fascynujący czas, aby wejść na parter i przyczynić się do naprawdę podstawowego zrozumienia biologii tego nabytego układu odpornościowego”.

Haurwitz nie miał żadnych informacji o tym, jak działają białka CRISPR ani jak się łączą. Wiedziała tylko, że nie chce być profesorem, co było sprzeczne z normą dla większości absolwentów laboratorium Doudna.

“[Jennifer]Martin Jínek (postdoc), James Berger [UCB faculty at the time], zebrałem się i przeprowadziłem wiele rozmów na temat tego, co można zrobić, co ostatecznie przekształciło się w to, co możemy zrobić” — mówi Haurwitz. „Miałem niesamowitą okazję, aby wskoczyć jako pierwszy operator i dyrektor generalny-założyciel [of a CRISPR company]”.

W 2011—rok przed przełomowym raportem, którego współautorami byli Doudna, Jínek i członkowie laboratorium Emmanuelle Charpentier, który doprowadził do przyznania Nagrody Nobla w dziedzinie chemii w 2020 r.—Haurwitz założył Caribou. Przyznaje, że nazwa jest dziwacznym, żartobliwym nawiązaniem—jeśli połączysz ze sobą „cas” i „ribo”, możesz wycisnąć z niego słowo „karibu”. Motyw rozciąga się na logo firmy—karibu z RNA poroża.

rozliczenie

Haurwitz musiała mieć karierę w finansach w innym życiu, ponieważ pomimo braku innego doświadczenia biznesowego w swoim CV, prowadzi ciasną, pozbawioną ryzyka operację w Caribou, a jej przenikliwość biznesowa pomaga Caribou przebrnąć przez wzburzone wody. Inwestuje w program tylko wtedy, gdy uważa, że ​​ma on najlepszy w swojej klasie potencjał. „Nic nie powinno być ostrym dowodem słuszności koncepcji; to strata czasu i energii wszystkich” – mówi roztropnie.

Po zbadaniu krajobrazu terapii komórkowej Haurwitz postanowił skoncentrować Caribou na opracowaniu allogenicznych terapii komórkowych CAR-T i CAR-NK nowej generacji, które mają znaczny potencjał w zakresie eliminowania ograniczeń terapii pochodzących od pacjentów. „Autologiczne CAR T są niezwykłe, a to, co zrobiły dla pacjentów, jest całkiem niezwykłe” — mówi Haurwitz. „Jednak po prostu nie widzimy, jak to się skaluje, aby naprawdę zapewnić terapię komórkową dla tych szerszych populacji pacjentów. Z półki [therapies] musi być odpowiedzią”.

I to nie tylko gotowe, zdrowe komórki CAR-T i CAR-NK, ale komórki, które są genetycznie zmanipulowane, aby uniknąć odrzucenia immunologicznego. Zasadniczo muszą być opancerzone, co Caribou robi na różne sposoby, w zależności od biologii choroby.

Na przykład w przypadku chłoniaka nieziarniczego podejście Caribou jest pierwszą linią, gotową immunoterapią raka, mającą na celu pozbycie się punktu kontrolnego PD-1 poprzez edycję genomu o nazwie CB-010, która podsumowała wiele z tego, co zaobserwowano w modelach zwierzęcych, a mianowicie, że nokaut PD-1 prowadzi do lepszego indeksu terapeutycznego.

Jak gen zgłoszone w lipcu 2021 r. Haurwitz wprowadził firmę na giełdę, zbierając około 304 milionów dolarów. Jej planem było przyspieszenie rozwoju klinicznego CB-010. Zgodnie z najlepszą wiedzą Haurwitza, Caribou jest pierwszą firmą, która wprowadziła allogeniczny CAR-T do kliniki z nokautem PD-1 i ujawniła publicznie dane dotyczące pierwszej grupy pacjentów, którym podano dawkę. Tych sześciu pacjentów uzyskało pełną odpowiedź przy tak małej dawce CAR-T (40 milionów komórek). „Nawet w bezpośrednim porównaniu z autologicznymi CAR-T nikt nie widział tego rodzaju aktywności przy tak niskiej dawce” – mówi. „Myślę, że coś kręcimy”.

Oprócz CB-010 firma Caribou zainicjowała badania kliniczne i przedkliniczne dotyczące terapii komórkami CAR-T odpowiednio w nawrotowym/opornym na leczenie szpiczaku mnogim (CB-011) oraz w nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczce szpikowej (CB-012). Ponadto Caribou kontynuuje badania i rozwój swoich terapii komórkowych CAR-NK pochodzących z iPSC dla guzów litych, aby kontynuować rozwój technologii edycji genomu oraz badania na etapie odkrywania potencjalnych dodatkowych programów.

Ale to nie wystarczy. Wpatrując się w zmieniający się krajobraz komercyjny, Haurwitz próbuje przewidzieć, dokąd zmierzają te terapie komórkowe. Podczas gdy wstępne dane Caribou dotyczące gotowych immunoterapii raka pierwszego rzutu są obiecujące, Haurwitz chce nadal przesuwać granice tej technologii.

Kierując się przekonaniem, że autologiczne CAR-T staną się standardem opieki, Haurwitz każe Caribou przetestować skuteczność ich allogenicznych CAR-T jako leczenia drugiego rzutu (kontynuacja leczenia choroby po początkowym leczeniu pierwszego rzutu ma przegrany). „Mamy bardzo przekonujące dane początkowe i ścieżkę do drugiej linii, która, jak sądzę, zapewnia nam dość konkurencyjną pozycję w tym krajobrazie” — mówi Haurwitz.

Coś mi mówi, że Haurwitz pomyślała już o kilku krokach naprzód i ma już coś w zanadrzu. Ale Haurwitz nie używa sztuczek; ona gra w szachy, a nie w warcaby.

W końcu człowiek

Kiedy kończymy naszą rozmowę, pytam, czy ma jakieś obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania CRISPR, ponieważ jest to w końcu ewolucyjnie odległa odpowiedź immunologiczna, a nie endogenny ludzki mechanizm.

Niezrażona, odpowiada pragmatycznie: „Musisz zacząć od pytania:„ Jaką chorobę próbujesz leczyć, jakimi narzędziami się do niej posługujesz, a następnie jakie są implikacje bezpieczeństwa związane z wykorzystaniem tych narzędzi? Praca, którą dzisiaj wykonujemy, jest, jak opisałem, wyłącznie ex vivo, więc nie dostarczamy do komórek wysokich dawek odczynników do edycji genomu”.

Następnie Haurwitz zmienia stanowisko z praktycznego dyrektora generalnego na kierującego się ciekawością naukowca. „Fajnie jest cofnąć się i pomyśleć o przyszłych zastosowaniach tych technologii”, powiedziała, przewidując doroczną konferencję CRISPR, która odbędzie się w Niemczech za kilka tygodni, na której przegapiła tylko raz (ponieważ była „zbyt w ciąży, by latać”). .

Gdy Haurwitz odchodzi, uderza mnie słynny cytat Sun Tzu z Sztuka wojny: szybki jak wiatr, łagodny jak las, gwałtowny jak ogień, niewzruszony jak góra.

W końcu Haurwitz jest siłą natury.