Klasa białek regulujących naprawę komórek i wzmacniających systemy sygnalizacji wzrostu komórek może być obiecującym nowym celem w leczeniu choroby Alzheimera i innych chorób neurodegeneracyjnych, zgodnie z nowym badaniem prowadzonym przez naukowców z Penn State. Odkryli, że zakłócenie niezbędnych modyfikacji cukrowych tych białek promuje naprawę komórek i odwraca nieprawidłowości komórkowe występujące w chorobach neurodegeneracyjnych.

Badanie opublikowano dzisiaj (2 lipca) w czasopiśmie iScience, a naukowcy uzyskali patent na swoje prace.

„Dotychczasowe strategie leczenia choroby Alzheimera w dużej mierze skupiały się na zmianach patologicznych, które są widoczne w późnych stadiach choroby” – powiedział Scott Selleck, profesor biochemii i biologii molekularnej w Penn State Eberly College of Science i lider zespołu badawczego. „Chociaż ostatnio [U.S. Food and Drug Administration]- zatwierdzone leki wykazały zdolność do skromnego spowolnienia choroby poprzez ukierunkowanie na jedną z tych zmian, akumulację amyloidu, leki, które wpływają na najwcześniejsze niedobory komórkowe, mogą zapewnić ważne narzędzia do zatrzymania lub odwrócenia procesu chorobowego. Jesteśmy zainteresowani zrozumieniem najwcześniejszych zmian komórkowych, które występują nie tylko w chorobie Alzheimera, ale są wspólne dla innych chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Parkinsona i stwardnienia zanikowego bocznego (ALS).”

Szacuje się, że około 6,9 miliona Amerykanów powyżej 65 roku życia żyje z chorobą Alzheimera, zgodnie z Alzheimer’s Association. Pomimo jej powszechnego wpływu, nie ma uzgodnionej biologicznej przyczyny ani mechanizmu choroby. Cząsteczki sygnalizacji komórkowej zwane białkami modyfikowanymi siarczanem heparanu zostały uwikłane w rozwój choroby Alzheimera, ale ich konkretna rola pozostaje niejasna, powiedział Selleck. W tym badaniu zespół badawczy najpierw przeprowadził serię analiz w liniach komórek ludzkich i komórkach mózgowych myszy, które wyrażają aspekty choroby Alzheimera, pokazując, że białka te regulują procesy komórkowe, o których wiadomo, że są dotknięte w kilku chorobach neurodegeneracyjnych.

Białka modyfikowane siarczanem heparanu występują zarówno na powierzchni komórek zwierzęcych, jak i w macierzy między komórkami. Ta klasa białek została nazwana na cześć polimeru cukru, który zawiera wiele grup siarczanowych, zwanego siarczanem heparanu. Łańcuchy siarczanu heparanu są przyłączone do określonych białek, a ta modyfikacja pozwala tym białkom na tworzenie kompleksów sygnałowych, które wpływają na wzrost komórek i wpływają na interakcje komórki ze środowiskiem. Te szlaki sygnałowe regulują również autofagię, proces naprawy komórek, który usuwa uszkodzone lub dysfunkcyjne składniki w komórce.

„We wczesnych stadiach kilku chorób neurodegeneracyjnych autofagia jest upośledzona, co oznacza, że ​​komórki mają zmniejszoną zdolność naprawy” — powiedział Selleck. „W tym badaniu ustaliliśmy, że białka modyfikowane siarczanem heparyny hamują zależną od autofagii naprawę komórek. Co więcej, wykazaliśmy, że poprzez upośledzenie struktury i funkcji modyfikacji cukrowych tych białek, poziom autofagii wzrasta, dzięki czemu komórki mogą poradzić sobie ze szkodami”.

Naukowcy odkryli, że w komórkach ludzkich i mysich zmniejszenie funkcji białek modyfikowanych siarczanem heparanu zapobiega również innym patologiom pojawiającym się na wczesnym etapie chorób neurodegeneracyjnych, poprawiając funkcję mitochondriów — odpowiedzialnych za produkcję energii w komórce — i zmniejszając gromadzenie się lipidów, czyli związków tłuszczowych, wewnątrz komórek.

Następnie naukowcy ocenili rolę białek modyfikowanych siarczanem heparanu w zwierzęcym modelu choroby Alzheimera, u muszki owocówki z niedoborami białka preseniliny. Mutacje preseniliny powodują wczesne wystąpienie choroby u ludzi, a także u muszek owocówek; wadliwa presenilina powoduje śmierć komórek i degenerację mózgu. U muszek z niedoborami preseniliny zmniejszenie funkcji łańcuchów siarczanu heparanu zahamowało śmierć neuronów i skorygowało również inne defekty komórek. Wyniki te są bezpośrednio związane z ostatnimi badaniami nad genetyką człowieka, powiedzieli naukowcy.

„Osoby z mutacjami w genie preseniliny, PSEN1, zapadają na chorobę Alzheimera w wieku około 40 lat. Ale jeśli odziedziczą również rzadką zmianę genetyczną w określonym białku zwanym APOE, choroba jest opóźniona, czasami o dziesięciolecia” — powiedział Selleck, wyjaśniając, że APOE odgrywa ważną rolę w transporcie lipidów i wiąże się z siarczanem heparyny. „Ta zmiana w APOE — o której ostatnio było głośno — znacznie zmniejsza wiązanie APOE z siarczanem heparyny. Nasza praca opiera się na tych odkryciach i je rozszerza, bezpośrednio implikując siarczan heparyny w patologii choroby Alzheimera obejmującej zarówno PSEN1, jak i APOE. Celowanie w enzymy, które wytwarzają siarczan heparyny, może zapewnić sposób blokowania neurodegeneracji u ludzi”.

Łącznie wyniki te pokazują, że zakłócenie struktury siarczanu heparanu modyfikuje, blokuje lub odwraca wczesne problemy komórkowe w tych modelach choroby Alzheimera.

„Ratujemy zwierzę przed utratą komórek neuronowych, defektami mitochondrialnymi i deficytami w zachowaniu ratunkowym, które służą jako miara funkcji układu nerwowego” – powiedział Selleck. „Te odkrycia sugerują obiecujący cel dla przyszłych terapii, które mogłyby uratować najwcześniejsze nieprawidłowości występujące w wielu chorobach neurodegeneracyjnych”.

Naukowcy zbadali również, jak zmieniła się ekspresja genów, gdy wyeliminowali zdolność komórek ludzkich do tworzenia łańcuchów siarczanu heparyny. Odkryli, że poziomy ekspresji ponad 50% około 70 genów, o których wiadomo, że są powiązane z późnym początkiem choroby Alzheimera, zostały zmodulowane, w tym APOE, co sugeruje związek między białkami modyfikowanymi siarczanem heparyny a częstszymi i późnymi postaciami choroby Alzheimera.

„Istnieje pilna potrzeba skupienia się na zmianach komórkowych, które zachodzą w najwcześniejszych momentach postępu choroby i opracowania metod leczenia, które je blokują lub odwracają” — powiedział Selleck. „Wykazujemy, że zmniejszona autofagia, wady mitochondrialne i gromadzenie się lipidów — wszystkie typowe zmiany w chorobach neurodegeneracyjnych — mogą zostać zablokowane przez zmianę jednej klasy białek, tych z modyfikacjami siarczanu heparyny. Uważamy, że te cząsteczki są obiecującymi celami dla rozwoju leków”.

Naukowcy podejrzewają, że zakłócenie tej ścieżki w celu przyspieszenia procesów naprawy komórek może mieć istotne znaczenie w przypadku wielu innych chorób, w których występują zaburzenia autofagii.

„Zastosowania manipulacji tą ścieżką mogą być szeroko przydatne w leczeniu wielu ludzkich schorzeń” – powiedział Selleck.

Odniesienie: Schultheis N, Connell A, Kapral A i in. Zmiana siarczanu heparyny hamuje nieprawidłowości komórek i utratę neuronów w presenilinowym modelu choroby Alzheimera u Drosophila. iNauka. 2024;0(0). doi: 10.1016/j.isci.2024.110256

Niniejszy artykuł został ponownie opublikowany z następującego źródła: materiały. Uwaga: materiał mógł zostać zredagowany pod względem długości i treści. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się ze źródłem, do którego podano tę informację. Nasza polityka publikacji komunikatów prasowych jest dostępna Tutaj.