W walce z rakiem lekarze i pacjenci od dawna sięgają po trzy główne rodzaje broni, aby zwalczać chore komórki: chemioterapię, radioterapię i operację.

Jednak nowe badania opublikowane w tym miesiącu w czasopiśmie Materiały naturalne sugeruje, że manipulacja tkanką wokół tych komórek — strategia znana jako „mechanoterapia” — może odegrać kluczową rolę w zmniejszaniu lekooporności i poprawie wskaźników przeżywalności w przypadku trudnych do leczenia nowotworów, takich jak rak trzustki.

„Nasze badanie pokazuje znaczenie mikrośrodowiska guza i jego właściwości w określaniu, jak rak postępuje i reaguje na leczenie farmakologiczne” — powiedział pierwszy autor, dr Bauer LeSavage, który przeprowadził badanie jako badacz podoktorancki w Katedrze Bioinżynierii na Uniwersytecie Stanforda w Stanford w Kalifornii. „Wykazuje ono również, że chemiooporność można odwrócić”.

Co roku około 66 000 osób otrzymuje diagnozę raka trzustki, a 52 000 umiera z tego powodu. Jest to szczególnie śmiertelny rodzaj raka, ze wskaźnikiem 5-letniego przeżycia wynoszącym około 7% — wskaźnik ten nie poprawił się znacząco od 1996 r., kiedy zatwierdzono lek chemioterapii pierwszego rzutu, gemcytabinę.

Wygląda inaczej niż wiele nowotworów, powiedziała Lynn Matrisian, PhD, dyrektor naukowy non-profit Pancreatic Cancer Action Network. Zamiast masy guzowatej, składa się z wysp komórek rakowych otoczonych niezwykle gęstą tkanką włóknistą znaną jako macierz zewnątrzkomórkowa, która może zapadać naczynia krwionośne i uniemożliwiać lekom dotarcie do guza.

Na potrzeby badania LeSavage i jego zespół skonstruowali syntetyczną, ale realistyczną, trójwymiarową tkankę trzustki o różnym stopniu sztywności i różnych właściwościach biochemicznych. Następnie wszczepili fragmenty prawdziwych guzów od pacjentów z rakiem trzustki, obserwowali ich wzrost i próbowali zabić je lekami.

Odkryli, że komórki rosnące w sztywnej matrycy były bardziej odporne na chemioterapię niż te rosnące w miękkiej matrycy. Ale historia na tym się nie skończyła.

Naukowcy odkryli również, że duże ilości wzmacniającego tkanki białka kwasu hialuronowego w sztywnej tkance zdają się sygnalizować komórkom nowotworowym konieczność wytworzenia na swojej powierzchni maleńkich pomp, które rozprowadzają leki, zanim te zdążą zadziałać.

Gdy naukowcy przenieśli komórki nowotworowe do bardziej miękkiej lub sztywnej macierzy, w której zablokowany był receptor kwasu hialuronowego, zwany CD44, leki chemioterapeutyczne znów zaczęły działać.

„To sugeruje, że jeśli uda nam się zakłócić sygnalizację sztywności, która odbywa się za pośrednictwem receptora CD44, możemy sprawić, że rak trzustki u pacjentów znów będzie uleczalny za pomocą normalnej chemioterapii” — powiedziała starsza autorka badania Sarah Heilshorn, dr, profesor nauk materiałowych i inżynierii na Uniwersytecie Stanforda. „Te wyniki sugerują ekscytujący nowy kierunek rozwoju nowych leków”.

Celowanie w pobliskie tkanki: nowe podejście do walki z chemioopornością

Badanie to nie jest pierwszym, które sugeruje, że chemiczne oddziaływanie na mikrośrodowisko otaczające guz może wpływać na reakcję pacjentów na leczenie.

W jednym z ostatnich badań klinicznych pacjentom z przerzutowym rakiem trzustki podawano eksperymentalny lek, który miał hamować białko zwane czynnikiem wzrostu tkanki łącznej, zmniejszać tkankę włóknistą i ułatwiać chirurgiczne usuwanie guzów trzustki. Wyniki nie zostały jeszcze opublikowane.

Inne badania wskazują, że lek generyczny na nadciśnienie tętnicze, losartan, podawany w skojarzeniu z chemioterapią i radioterapią, może zwiększyć przeżywalność u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki, częściowo poprzez poprawę stanu naczyń krwionośnych transportujących leki do guza.

Jednakże inne badania nad tego typu mechanoterapiami nie przyniosły jednoznacznych rezultatów – powiedział Matrisian.

„Niniejszy dokument wskazuje kolejny powód, dla którego nie powinniśmy rezygnować z tego podejścia” – powiedziała.

Ning Wang, doktor, dyrektor nowego Instytutu Mechanobiologii na Northeastern University College of Engineering w Bostonie, powiedział, że nie ma wątpliwości, że skład środowiska guza może wpływać na to, jak rak postępuje lub reaguje na leki. Nowy artykuł, jak powiedział, dodaje ważny nowy rozdział do rozwijającej się historii.

„Ale to jest bardzo skomplikowane. To nie jest tak proste, jak powiedzenie, że należy uczynić je bardziej miękkimi lub sztywniejszymi, a można zmienić wynik dla pacjenta” – powiedział Wang.

W rzeczywistości niektóre badania wykazały, że tkanka staje się sztywniejsza, gdy rozwija się rak, co ułatwia zapobieganie jego rozprzestrzenianiu się.

W jednym z badań na zwierzętach dotyczących raka trzustki, który rozprzestrzenił się na wątrobę, podawanie leków zmiękczających otaczającą tkankę, czyli podścielisko, miało w rzeczywistości odwrotny skutek — przyspieszając wzrost guza i zmniejszając wskaźnik przeżycia.

Wang zauważył również, że jakikolwiek lek mający wpływać na macierz zewnątrzkomórkową musiałby działać ściśle lokalnie, aby zapobiec uszkodzeniu innych tkanek, np. kości lub mięśnia sercowego.

LeSavage stwierdził, że traktuje tę pracę jako studium przypadku pokazujące, jak ważna jest macierz zewnątrzkomórkowa, a także jako przykład tego, jak sztucznie hodowane narządy lub tkanki mogą odgrywać kluczową rolę w testowaniu działania lub braku działania leków.

Wyobraża sobie dzień, w którym lekarze będą mogli personalizować metody leczenia, pobierając fragment guza pacjenta, hodując go w sztucznej tkance i obserwując, jak różne leki zmieniające tkanki wpływają na różne terapie.

„To nie jest coś, co jest wyjątkowe tylko dla raka trzustki” – powiedział, zauważając, że macierz pozakomórkowa w całym ciele wchodzi w interakcje z różnymi nowotworami. „Gdybyśmy mogli wziąć kogoś, kto ma oporny na chemioterapię guz i ponownie przekształcić go w coś, co jest wrażliwe na istniejące terapie, moglibyśmy dać mu drugą szansę”.