Pensylwania: Starzenie się to proces biologiczny, którego nikt nie może uniknąć. W idealnym przypadku starzenie się powinno być czasem relaksu i cieszenia się owocami swojej pracy. Starzenie się ma jednak również ciemniejszą stronę, często związaną z chorobą.

Każdej sekundy Twoje komórki wykonują miliardy reakcji biochemicznych, które napędzają niezbędne funkcje życiowe, tworząc wysoce połączoną sieć metaboliczną. Sieć ta umożliwia komórkom wzrost, proliferację i naprawę, a jej zakłócenie może napędzać proces starzenia.

Ale czy starzenie się powoduje spadek metabolizmu, czy też zaburzenia metaboliczne przyspieszają starzenie? A może jedno i drugie? Aby odpowiedzieć na to pytanie typu „co było pierwsze: jajko czy kura”, najpierw musisz zrozumieć, w jaki sposób procesy metaboliczne zachodzą w trakcie starzenia się i choroby. Jestem naukowcem i badaczem, a moje laboratorium koncentruje się na badaniu złożonego związku między metabolizmem, stresem i starzeniem się. Ostatecznie mamy nadzieję, że ta praca dostarczy strategii promujących zdrowsze starzenie się i bardziej dynamiczne życie.

Związek między metabolizmem a starzeniem się Starzenie się jest najważniejszym czynnikiem ryzyka wielu najczęstszych chorób nękających społeczeństwo, w tym cukrzycy, raka, chorób układu krążenia i chorób neurodegeneracyjnych.

Najważniejszą przyczyną występowania tych problemów zdrowotnych jest zakłócenie homeostazy, czyli równowagi komórkowej i metabolicznej.

Zaburzenie homeostazy destabilizuje wewnętrzne środowisko organizmu, co prowadzi do zaburzeń mogących wywołać szereg problemów zdrowotnych, w tym zaburzenia metaboliczne, choroby przewlekłe i upośledzenie funkcji komórkowych, które przyczyniają się do starzenia się i innych poważnych schorzeń.

Zaburzony metabolizm wiąże się z wieloma charakterystycznymi cechami starzejących się komórek, takimi jak skracanie się telomerów (uszkodzenie ochronnych końców chromosomów) i niestabilność genomowa, czyli skłonność do tworzenia mutacji genetycznych.

Zaburzenia metabolizmu wiążą się również ze słabym funkcjonowaniem mitochondriów, starzeniem się komórek, czyli zaprzestaniem ich podziału, zaburzeniem równowagi mikroflory jelitowej oraz zmniejszoną zdolnością komórek do wykrywania i reagowania na różne składniki odżywcze.

Zaburzenia neurologiczne, takie jak choroba Alzheimera, są typowymi przykładami schorzeń związanych z wiekiem, w których występuje ścisły związek między zaburzonym metabolizmem a pogorszeniem funkcji.

Na przykład mój zespół badawczy odkrył wcześniej, że u starzejących się myszy zdolność komórek szpiku kostnego do wytwarzania, magazynowania i wykorzystywania energii ulega zahamowaniu z powodu zwiększonej aktywności białka, które reguluje stan zapalny.

Stan niedoboru energii prowadzi do wzrostu stanu zapalnego, który pogarsza się, ponieważ starzejące się komórki zaczynają traktować glukozę jako główne źródło energii.

Eksperymentalne hamowanie tego białka w komórkach szpiku kostnego starzejących się myszy rewitalizuje jednak zdolność komórek do wytwarzania energii, zmniejsza stan zapalny i poprawia plastyczność obszaru mózgu zaangażowanego w pamięć. Odkrycie to sugeruje, że pewne starzenie poznawcze można odwrócić poprzez przeprogramowanie metabolizmu glukozy w komórkach szpiku kostnego w celu przywrócenia funkcji odpornościowych.

Ponowne wykorzystanie leków w leczeniu choroby Alzheimera W naszych niedawno opublikowanych badaniach mój zespół i ja odkryliśmy nowe powiązanie między zaburzonym metabolizmem glukozy a chorobą neurodegeneracyjną. Doprowadziło nas to do zidentyfikowania leku pierwotnie zaprojektowanego na raka, który potencjalnie mógłby być stosowany w leczeniu choroby Alzheimera.

Skupiliśmy się na enzymie o nazwie IDO1, który odgrywa kluczową rolę w pierwszym etapie rozkładu aminokwasu tryptofanu. Ta ścieżka wytwarza kluczowy związek o nazwie kynurenina, który napędza dodatkowe ścieżki energetyczne i reakcje zapalne. Jednak nadmiar kynureniny może mieć szkodliwe skutki, w tym zwiększać ryzyko rozwoju choroby Alzheimera.

Odkryliśmy, że hamowanie IDO1 może przywrócić pamięć i funkcje mózgu w szeregu modeli przedklinicznych, w tym w hodowlach komórkowych i na myszach. Aby zrozumieć dlaczego, przyjrzeliśmy się metabolizmowi komórek mózgowych. Mózg jest jedną z najbardziej zależnych od glukozy tkanek w organizmie. Niezdolność do prawidłowego wykorzystania glukozy do zasilania kluczowych procesów mózgowych może prowadzić do spadku metabolizmu i funkcji poznawczych.

Wysokie poziomy IDO1 zmniejszają metabolizm glukozy poprzez produkcję nadmiaru kynureniny. Tak więc inhibitory IDO1 – pierwotnie zaprojektowane do leczenia nowotworów, takich jak czerniak, białaczka i rak piersi – mogłyby zostać ponownie wykorzystane do zmniejszenia kynureniny i poprawy funkcji mózgu.

Wykorzystując szereg modeli laboratoryjnych, w tym myszy i komórki od pacjentów z chorobą Alzheimera, odkryliśmy również, że inhibitory IDO1 mogą przywrócić metabolizm glukozy w komórkach mózgowych. Co więcej, byliśmy w stanie przywrócić metabolizm glukozy u myszy z akumulacją amyloidu i tau – nieprawidłowych białek zaangażowanych w wiele chorób neurodegeneracyjnych – poprzez blokowanie IDO1. Wierzymy, że ponowne wykorzystanie tych inhibitorów może być korzystne w przypadku różnych chorób neurodegeneracyjnych.

Promowanie zdrowszego starzenia się pod względem poznawczym Skutki zaburzeń neurologicznych i spadku metabolizmu mają duży wpływ na jednostki, rodziny i gospodarkę.

Choć wielu naukowców skupia się na późniejszych skutkach tych chorób, takich jak łagodzenie objawów i spowalnianie postępu choroby, wcześniejsze leczenie tych chorób może poprawić funkcje poznawcze u osób starszych.

Nasze odkrycia wskazują, że wpływ na metabolizm może nie tylko spowolnić proces pogarszania się stanu neurologicznego, ale także odwrócić postęp chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, Parkinsona i demencja.

Odkrywanie nowych spostrzeżeń na styku stresu, metabolizmu i starzenia się może utorować drogę do zdrowszego starzenia się. Więcej badań może poprawić nasze zrozumienie tego, jak metabolizm wpływa na reakcje na stres i równowagę komórkową przez całe życie.