Komentarz gościa

Wiadomość o niepowodzeniu fazy III leku na stwardnienie zanikowe boczne (ALS) firmy Amylyx Pharmaceuticals, Relyvrio, i późniejszym wycofaniu leku z rynku wywołała w środowisku medycznym dyskusję na temat toczących się zmagań z opracowywaniem leków stosowanych w neurologii.

Chociaż to konkretne ogłoszenie pojawiło się niedawno, niepowodzenie badań klinicznych w neurologii na późnym etapie jest aż nazbyt znajomą historią. W ciągu 10 lat jedynie 53,1 procent badanych leków w neurologii przeszło z fazy III do wniosku o wydanie nowego leku (NDA) lub wniosku o licencję na leki biologiczne (BLA) – mniej niż w przypadku jakiejkolwiek innej dziedziny chorobowej z wyjątkiem okulistyki i onkologii. Jest to istotne, ponieważ badania III fazy są często najdłuższymi i najkosztowniejszymi badaniami.

Ale problem sięga głębiej. Prawdopodobieństwo zatwierdzenia badania w fazie I w przypadku neurologii wynosiło zaledwie 5,9%, co było również znacznie niższe niż w przypadku większości innych chorób.

Powtarzamy te same błędy, mając nadzieję na inny rezultat

Jest to kluczowy moment, aby ocenić ograniczenia obecnych metodologii, zwłaszcza w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Istnieją przekonujące argumenty za zmianą kursu i nadmiernym poleganiem na genomice i miarach subiektywnych. Na przykład w przypadku ALS testy genetyczne mają bardzo małą moc predykcyjną w identyfikowaniu osób, u których rozwinie się choroba. Jednak w badaniach klinicznych prawie nie uwzględniamy markerów egzosomicznych. Markery te są krytyczne, ponieważ mierzą przebieg życia czynników środowiskowych. Nadal skupiamy się wyłącznie na „naturze”, podczas gdy aspekt „wychowywania” może odblokować odpowiedź. Wykrywamy i charakteryzujemy także ALS i wiele innych schorzeń neurologicznych niemal wyłącznie na podstawie objawów, a nie prawdziwego profilu molekularnego.

Aby uchwycić wagę tego problemu, musimy zadać sobie pytanie: jaka jest molekularna definicja ALS? Jeśli drapiesz się po głowie, nie jesteś sam. Rzeczywistość jest taka, że ​​nie mamy jasnego zrozumienia choroby na poziomie molekularnym. Dotyczy to schorzeń neurologicznych na każdym etapie życia; Zaburzenia ze spektrum autyzmu są doskonałym przykładem zaburzenia dziecięcego definiowanego na podstawie obserwowanych objawów.

Nie dotyczy to innych dziedzin medycyny. Weź pod uwagę cukrzycę typu 2. Definicja choroby, jej ciężkość i odpowiedź na leczenie opierają się na profilu biochemicznym. Jeśli mamy poczynić postępy w znalezieniu skutecznych metod leczenia zaburzeń OUN, konieczne jest zarzucenie szerszej sieci, wykraczającej poza podejście skoncentrowane na genach i poleganie na diagnostyce opartej na objawach.

Wystarczająco długo zaglądaliśmy pod latarnię. Teraz musimy po prostu zaakceptować fakt, że kluczyki do samochodu są gdzie indziej.

Porażka w badaniach nie oznacza braku postępu; raczej daje szansę zidentyfikowania, co działa, a co nie. Jednakże liderzy nauk przyrodniczych mają obowiązek dopilnować, aby ich organizacje wyciągnęły wnioski z tych niepowodzeń i przestawiły się na lepsze podejścia, tak aby nowe leki stały się dostępne dla potrzebujących ich pacjentów.

Nadszedł czas, o którym zaczęliśmy myśleć czas

Do tej pory wielu moich kolegów zauważyło – i słusznie – że podczas prób leków na OUN rzeczywiście przeprowadza się wiele testów niegenomowych. Problemem nie jest to, co mierzymy we krwi, ale Kiedy. Jako zawód polegamy na testowaniu „migawkowym” — testowaniu, które rejestruje tylko jeden lub kilka niepołączonych momentów w czasie. Porównajmy dwie lub trzy sytuacje, w których przeprowadzamy badania krwi podczas badania klinicznego, z prostym faktem, że OUN jest niezwykle dynamiczny. Gdy jest zdrowy, jego wiele skomplikowanych części nieustannie szumi w doskonałej harmonii. To jak piękna symfonia. Jak jednak naprawdę zmierzyć złożoność tej symfonii, jeśli posłuchamy tylko dwóch lub trzech momentów muzyki?

Czas odejść od mierzenia dużej liczby rzeczy na rzecz mierzenia dużej liczby czasy. Musimy mierzyć OUN z częstotliwością dostosowaną do jego funkcjonowania. Potrzebujemy technologii, która będzie w stanie mierzyć naszą fizjologię w setkach punktów czasowych. Dziś mamy ku temu narzędzia. Testy wykorzystujące tylko pojedyncze pasmo włosów mogą dostarczyć od 500 do 1000 punktów czasowych danych molekularnych w setkach, jeśli nie tysiącach cząsteczek.

Zastosowano już pewne tymczasowe biomarkery. Jednym z wybitnych przykładów tych wysiłków jest przypadek stwardnienia rozsianego (SM), w przypadku którego obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) okazało się potężnym narzędziem w diagnozowaniu tej choroby.

Wymiar czasu kryje w sobie sekrety OUN.

Nowa granica w biomarkerach próbnych OUN

Pomimo włączenia spostrzeżeń biologicznych do niektórych współczesnych badań dotyczących OUN, często zapewniają one częściowe i ograniczone zrozumienie szlaków chorobowych. Ważne jest wprowadzenie innowacyjnych perspektyw, w których priorytetem będzie odkrywanie nowych biomarkerów za pomocą obiektywnych metod testowania wykraczających poza genetykę. Poszukiwanie nowych biomarkerów w oparciu o obiektywne testy może dostarczyć bezcennych informacji.

Jednym z obszarów, na którym biopharma jedynie zarysowała powierzchnię, jest wykorzystanie eksposomu – miara wszystkich narażeń środowiskowych, jakich doświadcza dana osoba przez całe życie, nawet w okresie prenatalnym, oraz tego, jak jej reakcja biologiczna na to narażenie wpływa na zdrowie. Nadszedł czas, aby tego typu pomiary stały się bardziej powszechne w badaniach klinicznych.

Włączenie takich nowatorskich biologicznych środków molekularnych do opracowywania leków może znacząco wpłynąć zarówno na rozwój leków, jak i opiekę nad pacjentem. Te badania oparte na biomarkerach otwierają możliwości identyfikacji nowych celów leczenia, przyspieszenia opracowywania terapii zmieniających przebieg chorób i udoskonalenia planów leczenia dostosowanych do potrzeb każdego pacjenta. Co więcej, biomarkery mają tę zaletę, że umożliwiają wczesne wykrywanie chorób, umożliwiając szybką interwencję i ostatecznie prowadząc do lepszych wyników dla pacjentów.

Przemysł musi zdawać sobie sprawę z ograniczeń związanych z badaniami genetycznymi i fenotypowymi oraz przyjąć innowacyjne podejście, które wykracza poza metody tradycyjne. Wymaga to wspólnych wysiłków na rzecz identyfikacji nowych biomarkerów w oparciu o obiektywne metodologie testowania, które uwzględniają zarówno środowisko, jak i genetykę, przy jednoczesnym przedstawieniu dynamiki czasowej nad testami migawkowymi.