Historia
Przyczyna i objawy
Genetyka
Epidemiologia
Opisy przypadków
Diagnoza i leczenie
Bibliografia
Dalsza lektura

Zespół Jervella i Lange Nielsena (JLNS) to rzadkie zaburzenie sercowo-słuchowe o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym. JLNS po raz pierwszy opisano w Norwegii w 1957 r. Obustronny niedosłuch czuciowo-nerwowy, wydłużony odstęp QTc i wysokie ryzyko nagłej śmierci sercowej to niektóre cechy charakterystyczne JLNS. Jest to rodzaj zespołu długiego QT (LQTS) przekazywanego z pokolenia na pokolenie.

JLNS jest jedną z najpoważniejszych nieprawidłowości rytmu serca i może spowodować nagłą śmierć u młodych osób. JLNS jest spowodowany mutacjami w genach KCNQ1 lub KCNE1, które są homozygotami (lub heterozygotami złożonymi).

Historia

Anton Jervell i jego kolega Fred Lange-Nielsen przedstawili w 1957 roku pierwszy raport dotyczący choroby rodzinnej, definiowanej przez znacznie wydłużony odstęp QT, wrodzoną głuchotę i dużą częstość występowania nagłej śmierci sercowej w dzieciństwie. Przypadek ten dotyczył gospodarstwa domowego, w którym cztery z sześcioro dzieci urodzonych przez niespokrewnionych rodziców zmarło niespodziewanie jako dzieci.

Przyczyna i objawy

Mutacje w genach KCNE1 i KCNQ1 powodują zespół Jervella i Lange-Nielsena. JLNS jest chorobą wrodzoną przekazywaną z pokolenia na pokolenie w sposób autosomalny recesywny. Około 90% przypadków zespołu Jervella i Lange-Nielsena jest spowodowanych mutacjami w genie KCNQ1.

Prawie połowa wszystkich osób z JLNS ma objawy przed trzecim rokiem życia. Dziecko z wrodzoną głuchotą z epizodami omdleń w okresach stresu, aktywności lub paniki jest klasycznym objawem zespołu Jervella i Lange-Nielsena (JLNS). Wrodzona, obustronna, głęboka i czuciowo-nerwowa głuchota to rodzaje głuchoty zgłaszane u pacjentów z JLNS. Ponad połowa dzieci z JLNS, które nie są leczone, umiera przed 15 rokiem życia.

Odstęp QT jest często dość długi (>500 ms) i jest związany z tachyarytmiami (takimi jak częstoskurcz komorowy, częstoskurcz komorowy typu Torsades de Pointes (TdP) i migotanie komór), które mogą prowadzić do omdlenia lub nagłej śmierci. Z wyjątkiem LQTS związanego z kalmoduliną, u pacjentów w tym wariancie LQTS objawy pojawiają się znacznie wcześniej. Intensywne lub nagłe emocje, sporty wyczynowe, panika czy skoki do zimnej wody powodują epizody sercowe u prawie 90% pacjentów. Pacjenci z JLNS, którzy mają mutacje KCNQ1, mieli dłuższe odstępy QT i są bardziej narażeni na epizody arytmii niż ci, którzy mają mutacje KCNE1.

Genetyka

Mutacje w tych genach powodują, że kanały potasowe tracą swoją normalną strukturę i funkcję lub uniemożliwiają ich tworzenie. Utrata słuchu i nieprawidłowy rytm serca to objawy zespołu Jervella i Lange-Nielsena, które są spowodowane zmianami w ruchu jonów potasu w uchu wewnętrznym i mięśniu sercowym.

Rodzina białek KCNE składa się z pięciu członków (KCNE1 – KCNE5), z których każdy jest maleńkim jednoprzebiegowym integralnym białkiem błonowym o liczbie reszt w zakresie od 103 do 177. Geny te kierują produkcją białek, które współpracują ze sobą, tworząc kanał przez błony komórkowe. Dodatnio naładowane atomy potasu (jony) są transportowane z komórek przez te kanały. Przepływ jonów potasu tymi kanałami jest niezbędny do utrzymania prawidłowej pracy ucha wewnętrznego i mięśnia sercowego.

Epidemiologia

Częstość występowania choroby różni się znacznie w zależności od badanej grupy demograficznej, ale dotyka od 1 do 6 osób na 1 000 000 osób na całym świecie. Dania, Norwegia i Szwecja mają wyjątkowo wysoką częstość występowania wynoszącą 1 na 200 000 z powodu ustalonych cech genetycznych. W Turcji pojawiły się również doniesienia o wzroście liczby przypadków.

Opisy przypadków

Opisują przypadek 10-letniego marokańskiego chłopca, który po urodzeniu z wrodzonym ubytkiem słuchu i drastycznie wydłużonym odstępem QT miał nawracające epizody omdleń. Jest pierworodnym zdrowej spokrewnionej pary, która oboje pochodzi z północno-zachodniego Maroka. W rodzinie nie było przypadków nagłej śmierci, głuchoty, omdlenia, epilepsji ani żadnych chorób dziedzicznych.

Ciąża była monitorowana medycznie i nie było żadnych trudności. Jego matka nie miała wcześniejszej historii stosowania leków ani fitoterapii. Jego masa urodzeniowa i długość były prawidłowe i nie wykazywał żadnych oznak dysmorfii. W badaniu słuchowych potencjałów wywołanych po 6 miesiącach zdiagnozowano u niego ciężki obustronny SNHL. W wieku 24 miesięcy miał swój pierwszy epizod omdlenia.

Echokardiogram wykazał strukturalnie normalne serce. Pacjentce od razu podano bloker adrenergiczny. Jego rodzice i dwoje młodszego rodzeństwa w wieku siedmiu i jednego roku byli klinicznie normalni. Analiza sekwencjonowania Sangera została wykorzystana do oceny pełnego regionu kodującego i flankujących regionów intronowych KCNQ1 i KCNE1 dla genetyki molekularnej. W wyniku tego stwierdzono, że pacjent z indeksem ma homozygotyczną mutację zmiany ramki odczytu. Mutacja ta została znaleziona u obojga rodziców i jednego rodzeństwa. Mutacja zmiany ramki odczytu nie została znaleziona u najmłodszego dziecka w rodzinie.

Odkrycie podłoża genetycznego u tego pacjenta zweryfikowało kliniczne rozpoznanie zespołu Jervella i Lange-Nielsena, co pozwoliło zapewnić mu właściwe postępowanie i poradnictwo genetyczne. Co więcej, odkrycie to poszerza naszą wiedzę na temat chorób genetycznych w społeczności marokańskiej.

Diagnoza i leczenie

Gdy podejrzewa się JLNS u dziecka z wrodzoną głuchotą i epizodami omdleń, mierzy się odstęp QTc, aby sprawdzić, czy jest dłuższy niż 500 milisekund. Diagnoza jest potwierdzona, gdy zostaną znalezione patogenne mutacje w KCNQ1 lub KCNE1. Do znalezienia genów można użyć testu pojedynczego genu, panelu wielogenowego lub pełnego testu genomowego. Po postawieniu diagnozy należy określić stopień zaawansowania choroby. Ocena powinna obejmować profesjonalną ocenę słuchu, konsultację genetyka, pełną morfologię krwi w celu wykrycia niedokrwistości oraz szczegółowy wywiad rodzinny.

Beta-bloker jest lekiem pierwszego rzutu w leczeniu omdleń, zatrzymania akcji serca i nagłej śmierci. Wykazano, że metoprolol jest gorszy od propranololu i nadololu w zapobieganiu zdarzeniom sercowym. Najbardziej powszechnie akceptowaną opinią jest to, że nadolol jest najlepszą opcją. Wszczepiony kardiowerter-defibrylator (ICD) należy umieścić u pacjentów z zatrzymaniem krążenia w wywiadzie. ICD stosuje się również u pacjentów zaliczanych do grupy wysokiego ryzyka.

Odstęp QTc dłuższy niż 550 milisekund, omdlenie przed piątym rokiem życia i mężczyzna w wieku powyżej 20 lat z patogenną odmianą KCNQ1 to objawy obserwowane u osób z grupy wysokiego ryzyka.

Bibliografia

• Pabba K, Chakraborty RK. Zespół Jervella i Lange Nielsena. [Updated 2022 Apr 22]. W: StatPearls [Internet]. Treasure Island (Floryda): Wydawnictwo StatPearls; 2022 styczeń-. Dostępne od:
• Matsuda, S., Ohnuki, Y., Okami, M., Ochiai, E., Yamada, S., Takahashi, K., Osawa, M., Okami, K., Iida, M., & Mochizuki, H. (2020). Zespół Jervella i Lange-Nielsena z nowym KCNQ1 i dodatkowymi mutacjami genów. Zmienność ludzkiego genomu, 7, 34.
• Faridi, R., Tona, R., Brofferio, A., Hoa, M., Olszewski, R., Schrauwen, I., Assir, M., Bandesha, AA, Khan, AA, Rehman, AU, Brewer, C ., Ahmed, W., Leal, SM, Riazuddin, S., Boyden, SE i Friedman, TB (2019). Widma mutacyjne i fenotypowe niedoboru KCNE1 w zespole Jervella i Lange-Nielsena oraz zespole Romano-Warda. Ludzka mutacja, 40 (2), 162–176.
• Adadi, N., Lahrouchi, N., Bouhouch, R., Fellat, I., Amri, R., Olchy, M., Sefiani, A., Bezzina, C., & Ratbi, I. (2017). Odkrycia kliniczne i molekularne w marokańskiej rodzinie z zespołem Jervella i Lange-Nielsena: opis przypadku. Dziennik opisów przypadków medycznych, 11(1), 88.
• Zhang, M., D’Aniello, C., Verkerk, AO, Wrobel, E., Frank, S., Ward-van Oostwaard, D., Piccini, I., Freund, C., Rao, J., Seebohm , G., Atsma, DE, Schulze-Bahr, E., Mummery, CL, Greber, B. i Bellin, M. (2014). Recesywne fenotypy serca w indukowanych pluripotencjalnych modelach komórek macierzystych zespołu Jervella i Lange-Nielsena: mechanizmy chorobowe i ratunek farmakologiczny. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111 (50), E5383 – E5392.
• Winbo, A., Stattin, EL, Diamant, UB, Persson, J., Jensen, SM i Rydberg, A. (2012). Częstość występowania, spektrum mutacji i fenotyp sercowy zespołu Jervella i Lange-Nielsena w Szwecji. Europace: Europejska stymulacja, arytmie i elektrofizjologia serca: dziennik grup roboczych ds. stymulacji serca, arytmii i elektrofizjologii komórkowej serca Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, 14 (12), 1799–1806.
• Tranebjærg, L., Samson, RA i Green, GE (2002). Zespół Jervella i Lange-Nielsena. W MP Adam (red.) et. wsp., GeneReviews®. Uniwersytet Waszyngtoński w Seattle.
• Zespół Jervella i Lange-Nielsena. [Online] Med Line Plus. Dostępne o:
• ZESPÓŁ JERVELLA I LANGE-NIELSENA 1; JLNS1. [Online] OMIM. Dostępne o:
• Zespół Jervella i Lange-Nielsena. [Online] Orphanet. Dostępne:

Ostatnia aktualizacja 3 maja 2023 r