Nowy test sugeruje, że przy odrobinie DNA może pomóc określić, czy masz genetyczną podatność na zaburzenia związane z używaniem opioidów.

W wyniku napływu fentanylu i innych substancji liczba zgonów spowodowanych przedawkowaniem narkotyków w Stanach Zjednoczonych w dalszym ciągu rośnie, a problem ten tylko się pogorszył podczas pandemii Covid-19. W 2022 r. dane amerykańskiego Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom wykazały 109 540 zgonów spowodowanych przedawkowaniem narkotyków, z których większość dotyczyła opioidów.

W grudniu 2023 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła lek AvertD (wymawiane „zapobiegany”) dla pacjentów w wieku 18 lat i starszych, którzy nigdy nie stosowali opioidów i spodziewali się leczenia bólu ostrego, a nie przewlekłego. Jest to pierwszy test genetyczny umożliwiający identyfikację osób zagrożonych używaniem opioidów, który uzyskał zgodę, i jedyny jak dotąd zatwierdzony przez FDA test ryzyka wielogenowego w przypadku jakichkolwiek schorzeń psychicznych.

(Czy przeciwciała monoklonalne mogą być rozwiązaniem kryzysu opioidowego?)

„Kryzys opioidowy, jeden z najpoważniejszych problemów zdrowia publicznego, przed którym stoją Stany Zjednoczone, wymaga innowacyjnych środków w celu zapobiegania, diagnozowania i leczenia zaburzeń związanych z używaniem opioidów, w tym oceny ryzyka rozwoju tego zaburzenia” – stwierdziła FDA w oświadczeniu ogłaszającym Decyzja. „To zatwierdzenie stanowi kolejny krok naprzód w wysiłkach FDA mających na celu zapobieganie nowym przypadkom OUD”.

Jednak niektórzy eksperci ze środowiska psychiatrycznego wyrazili sceptycyzm co do tego, że jakikolwiek test wielogenowy – czyli test mierzący niewielkie sygnały wejściowe z wielu genów – może w znaczący sposób zidentyfikować osoby z wysokim ryzykiem chorób psychicznych, takich jak uzależnienie od opioidów.

Genetyk psychiatra Arpana Agrawal z Washington University w St. Louis twierdzi, że chociaż genetyka jest ważna w zrozumieniu uzależnienia, badacze wciąż nie mają wystarczającej wiedzy, aby przewidzieć, kto jest narażony na ryzyko uzależnienia na podstawie samej genetyki. Zgadza się z tym Patrick Sullivan, psychiatra z Uniwersytetu Północnej Karoliny w Chapel Hill i główny badacz Konsorcjum Psychiatric Genomics Consortium. DNA wyjaśnia tylko niewielki fragment tego, dlaczego ktoś uzależnia się od opioidów lub zapada na chorobę taką jak schizofrenia.

„To nie jest tak proste, jak chcielibyśmy myśleć” – mówi Agrawal.

Jednak ci i inni eksperci Narodowy Geograf zgodził się, że testy ryzyka wielogenowego są obiecujące w przypadku szeregu innych chorób, od chorób układu krążenia po cukrzycę typu 2.

Obietnica testów poligenowych

Zanim zsekwencjonowano ludzki genom, genetycy skupiali większość swoich prac na schorzeniach spowodowanych mutacjami w pojedynczym genie, takich jak mukowiscydoza i hemofilia. Praca była przełomowa, ale nie dotyczyła bardziej powszechnych schorzeń, takich jak nadciśnienie, wysoki poziom cholesterolu i cukrzyca.

Zamiast niszczycielskiego wpływu pojedynczego genu, wiele chorób przewlekłych wynika ze złożonej interakcji czynników środowiskowych (takich jak zanieczyszczenie, urazy z dzieciństwa i dostępność żywności) oraz niewielkiego wkładu setek, a nawet tysięcy wariantów genów. Indywidualnie wpływ każdego wariantu genu był nieistotny. Jednak naukowcy tacy jak Sekar Kathiresan, kardiolog i genetyk, założyciel Verve Therapeutics, wierzyli, że wszystkie te drobne wpływy mogą złożyć się na coś poważnego.

(Jak medycyna spersonalizowana zmienia Twoją opiekę zdrowotną.)

Pierwszy przełom w jego zespole nastąpił wraz z publikacją w marcu 2008 roku w czasopiśmie „ New England Journal of Medicine, w ramach którego połączono wpływ dziewięciu wariantów genetycznych w ujednolicone ryzyko genetyczne chorób układu krążenia. Kathiresan i współpracownicy mogliby połączyć niewielki wpływ wielu genów na cały zestaw DNA danej osoby w jedną ocenę ryzyka genetycznego.

„To był dowód na to, że być może jest to kluczowy element powstawania ryzyka choroby” – mówi Kathiresan.

Naukowcy wkrótce odkryli rosnącą liczbę wariantów genetycznych wpływających na ryzyko chorób układu krążenia, dzięki czemu wskaźniki ryzyka wielogenowego jeszcze skuteczniej identyfikują osoby, których geny predysponują do chorób serca.

Osoby te były leczone statynami bardziej agresywnie, mówi Robert Green, genetyk medyczny w Harvard Medical School, dyrektor programu badawczego Genomes2People w Mass General Brigham i płatny konsultant Allelica, firmy sprzedającej testy oceny ryzyka wielogenowego. Późniejsze badania wykazały, że prawdopodobnie pomogło to zmniejszyć ryzyko zawału serca i udaru mózgu.

Ograniczenia testów poligenowych

Naukowcy zaczęli szukać innych zastosowań oceny ryzyka wielogenowego. Według Kathiresan w przypadku niektórych schorzeń, takich jak cukrzyca, choroba Alzheimera oraz rak piersi i prostaty, naukowcom udało się obliczyć wskaźniki ryzyka wielogenowego, które były szczególnie przydatne w badaniach przesiewowych i zapobieganiu chorobom.

Jednak w innych obszarach badacze zaczęli napotykać problemy, zwłaszcza gdy próbowali zidentyfikować zmiany w DNA, które mogą przyczyniać się do takich schorzeń, jak choroba afektywna dwubiegunowa, schizofrenia i zaburzenia związane z używaniem opioidów.

(Czym właściwie jest DNA? Oto, co musisz wiedzieć.)

Kolejne badania wykazały, że ryzyko wielu schorzeń psychicznych jest w dużym stopniu dziedziczne, a osoby, u których zdiagnozowano tę chorobę, mają szereg wariantów genetycznych, które znacznie różnią się od tych, u których nie występują te schorzenia.

Jednak często większym wyzwaniem niż obliczenie konkretnego wskaźnika ryzyka jest określenie jego przydatności w praktyce medycznej. Weź wzrost, mówi Sullivan. Przeciętny mężczyzna jest znacznie wyższy od przeciętnej kobiety, choć jest wielu niskich mężczyzn i wysokich kobiet. W rezultacie nie można dokładnie odgadnąć płci danej osoby na podstawie jej wzrostu, mówi Sullivan. Podobnie naukowcy mogą być w stanie wykryć różnice genetyczne między osobami cierpiącymi na zaburzenia psychiczne i tymi, które nie cierpią na choroby psychiczne, ale obie grupy w zbyt dużym stopniu pokrywają się, aby je rozróżnić.

Naukowcy wciąż nie są pewni dlaczego. Jedną z możliwości jest to, że nie mają jeszcze wystarczającej wiedzy na temat genetyki chorób psychicznych, aby móc zastosować test do identyfikacji wysokiego i niskiego ryzyka genetycznego. Inna możliwość jest taka, że ​​różnice genetyczne między osobami z grupy wysokiego i niskiego ryzyka nie są na tyle różne, aby były przydatne z medycznego punktu widzenia.

Ponadto osoby o białym europejskim pochodzeniu są nieproporcjonalnie reprezentowane w większości badań genetycznych, co oznacza, że ​​badacze wiedzą mniej – często znacznie mniej – o genach osób o innym pochodzeniu etnicznym, jak wynika z badania z 2019 roku. Utrudnia to obliczenie oceny ryzyka wielogenowego dla tych populacji, mówi Sullivan.

Skala ryzyka wielogenowego nie mierzy również pełnego ryzyka rozwoju choroby u danej osoby. Ocena ryzyka wielogenowego nie jest w stanie uwzględnić niezliczonych czynników środowiskowych, które często mają większy wpływ na to, kto zachoruje, niż genetyka. A środowisko człowieka jest szczególnie plastyczne, co zapewnia większe możliwości przesunięcia igły w kierunku zdrowia.

„DNA nie jest przeznaczeniem” – mówi Kathiresan. „To jeden element i nie jest on deterministyczny”.

Genetyka i zaburzenia związane z używaniem opioidów

Mimo to wielu naukowców kusi obietnicą stworzenia testu, który mógłby zapobiec uzależnieniu się od opioidów.

Keri Donaldson – założycielka i dyrektor generalna Solvd Health, producenta leku AvertD – uważała, że ​​algorytmy sztucznej inteligencji sprostają zadaniu identyfikacji osób o wysokim ryzyku genetycznym rozwoju zaburzeń związanych z używaniem opioidów.

Zamiast izolować określone warianty genetyczne w celu obliczenia czyjegoś ryzyka, Donaldson poprosił komputer o określenie różnic genetycznych między osobami, które nadużywały opiatów, a tymi, które tego nie robiły. W badaniu przeanalizowano miliony punktów w genomie i zidentyfikowano 15 wariantów genetycznych, które mogą pomóc w rozróżnieniu tych dwóch grup.

Łączny wpływ tych wariantów oblicza się za pomocą modelu matematycznego, który przyznaje każdej osobie badanej wynik od zera do 1. Wynik większy niż 0,33 wskazuje na podwyższone ryzyko genetyczne nadużywania opioidów. Im wyższy wynik, tym większe ryzyko. Informacje te stanowią podstawę AvertD.

Kiedy jednak zespół Agrawala próbował wykorzystać sztuczną inteligencję do przewidywania ryzyka zaburzeń związanych z używaniem opioidów, nie był w stanie powtórzyć wyników. Mówi, że badacze potrzebują bardziej zróżnicowanych, większych badań, aby móc zidentyfikować to za pomocą testu.

„Za każdym razem, gdy patrzymy na te czynniki wielogenowe, musimy wziąć pod uwagę, że zawsze będą one tylko częścią obrazu. Drugą połową będą czynniki środowiskowe” – mówi Agrawal.

Donaldson zgadza się, że chociaż AvertD nie jest kryształową kulą, „niedostarczenie takich informacji nie jest rozwiązaniem”.

Broni podstaw naukowych leżących u podstaw testu, cytując jedno z badań, które pokazuje, że algorytmy AvertD były w stanie w ponad 80% przypadków rozróżnić osoby z zaburzeniami związanymi z używaniem opioidów i bez nich. „Zaburzenie używania opioidów to złożona cecha, zarówno natury, jak i wychowania. Informujemy o części genetycznej” – mówi.

Zrozumienie własnego ryzyka

W miarę jak testy te zyskają na popularności, lekarze będą musieli nauczyć się interpretować te wyniki wspólnie ze swoimi pacjentami. Donaldson twierdzi, że kluczowa jest edukacja lekarzy przepisujących leki.

„Czy możemy pomóc poszczególnym pacjentom i lekarzom przepisującym leki inaczej zrozumieć ryzyko? Od tego właśnie pytania zaczęliśmy” – mówi Donaldson.

Wyniki nie mogą być odczytywane jak prognoza pogody, mówi. Na przykład wynik AvertD wynoszący 0,5 nie oznacza, że ​​masz 50/50 szans na uzależnienie się od opioidów. Oznacza to raczej, że ryzyko jest wyższe niż przeciętne i możesz chcieć zastosować metody leczenia bólu, które nie obejmują opiatów.

„Dzięki wynikom ryzyka AvertD lekarze i pacjenci mogą prowadzić świadome rozmowy na temat technik oszczędzania opioidów lub alternatywnych opcji leczenia bólu” – mówi.

Jednak Agrawal martwi się, co to może oznaczać dla osób, których badania wskazują, że są w grupie wysokiego ryzyka genetycznego uzależnienia od opioidów. Twierdzi, że wielu lekarzy nadal nie rozumie, jak radzić sobie z bólem bez opioidów, co mogłoby prowadzić do niepotrzebnego cierpienia.

Zamiast identyfikować uzależnienie od opioidów, woli skupić się na tym, „w jaki sposób możemy ułatwić powrót do zdrowia lub bezpieczeństwo” – mówi.