Czerniak jest najbardziej śmiercionośną formą raka skóry. W obliczu wzrostu wskaźników zachorowalności na całym świecie konieczne są nowe, skuteczniejsze metody leczenia, aby zmniejszyć obciążenie zdrowotne wynikające z tej choroby. Do ważnych postępów, jakie dokonały się w ostatnich latach, zalicza się wykorzystanie przez lekarzy testów genetycznych w celu poszukiwania konkretnych mutacji, na które można ukierunkować leczenie w celu uzyskania bardziej spersonalizowanego i skutecznego leczenia.

Około 1 na 2 pacjentów z czerniakiem będzie miał mutacje w genie BRAF. Gen ten zwykle wytwarza białko, które pomaga kontrolować wzrost komórek, ale mutacje mogą zamiast tego powodować wzrost i niekontrolowany podział komórek, co ma miejsce w przypadku wielu różnych typów nowotworów, w tym czerniaka.

Odkrycie mutacji BRAF doprowadziło do opracowania terapii celowanych hamujących jego funkcję. Jedną ze standardowych opcji leczenia czerniaka w ciągu ostatnich dziesięciu lat było jednoczesne ukierunkowanie zarówno na mutacje BRAF, jak i MEK. Te dwa geny są częścią szlaku sygnałowego MAPK, który w przypadku raka zostaje przeprogramowany w celu umożliwienia niekontrolowanego wzrostu. Ukierunkowanie na dwa różne punkty krytyczne w tym samym łańcuchu domina pomaga spowolnić lub zatrzymać rozwój raka.

Pomimo świetnych początkowych odpowiedzi na skojarzone stosowanie inhibitorów pierwszej generacji, u około 50% pacjentów z czerniakiem z mutacjami BRAF w ciągu jednego roku nastąpi nawrót choroby. Rak nabywa oporność na leki, znajdując inne sposoby reagowania na szlak MAPK poprzez mechanizmy, które pozostają słabo poznane.

„Lekooporność czerniaka jest ogromnym problemem klinicznym, ponieważ występuje u prawie wszystkich pacjentów z mutacją BRAF leczonych inhibitorami BRAF/MEK, a alternatyw terapeutycznych jest niewiele lub nie ma ich wcale. Istnieje pilna potrzeba zrozumienia wielu różnych mechanizmów leżących u podstaw i znalezienia nowych strategii radzenia sobie z tym stale ewoluującym wyścigiem zbrojeń” – mówi dr Francisco Aya Moreno, onkolog z wykształceniem medycznym i niedawny absolwent studiów doktoranckich w Centrum Regulacji Genomu (CRG ) w Barcelonie.

Badanie opublikowane dzisiaj w czasopiśmie Raporty komórkowe rozwikłał mechanizmy stojące za jednym ze sposobów nabywania przez komórki nowotworowe oporności na terapię celowaną. Badanie wykazało, że w odpowiedzi na leczenie czerniaki mogą „łamać” części genu BRAF, co jest również znane jako delecje genomowe. Pomaga to guzowi w tworzeniu alternatywnych wersji białka (altBRAF), którym brakuje regionów docelowych dla inhibitorów BRAF, reaktywując szlak MAPK i zmniejszając skuteczność leków. Odkrycie było spójne w przypadku różnych modeli laboratoryjnych i próbek nowotworu pacjentów.

Odkrycia są ważne, ponieważ sądzono, że altBRAF powstają w wyniku alternatywnego splicingu, czyli sytuacji, gdy komórki wykorzystują ten sam gen do syntezy różnych białek. Odkrycie, że przyczyną są delecje genomowe, a nie splicing, oznacza odejście od wcześniejszych propozycji stosowania leków ukierunkowanych na splicing jako strategię terapeutyczną.

„Od lat wiedzieliśmy, że niektórzy pacjenci wytwarzają altBRAF, które pomagają nowotworowi oprzeć się leczeniu, ale źle zrozumieliśmy mechanizm ich powstawania. Świadomość, że przyczyną są delecje genomowe, otwiera nowe możliwości opracowania terapii, które mogłyby skuteczniej pomóc pacjentom z chorobami nowotworowymi. Mutacje BRAF” – wyjaśnia profesor naukowy ICREA Juan Valcarcel, współautor badania i badacz w Centrum Regulacji Genomu.

Co zaskakujące, naukowcy znaleźli dowody na te same delecje genomowe w przypadku czerniaków, które nie były jeszcze leczone. Innymi słowy, w czerniakach mogą w naturalny sposób rozwinąć się mechanizmy naśladujące lekooporność, nawet bez narażenia na leki. Identyfikacja i ukierunkowanie tych wczesnych mechanizmów oporności poprzez dogłębne badania genetyczne w warunkach klinicznych przed rozpoczęciem leczenia może poprawić skuteczność terapii pierwszego rzutu.

Co jeszcze bardziej zaskakujące, dalsze analizy wykazały, że delecje genomowe mogą być bardziej rozpowszechnionym mechanizmem onkogenezy i oporności, niż wcześniej sądzono. Choć jest to rzadkie, badacze znaleźli dowody na obecność altBRAF w czerniakach z prawidłowo funkcjonującym genem BRAF, a także w innych typach nowotworów, w tym niedrobnokomórkowym raku płuc, raku piersi, raku nerki i raku prostaty. Odkrycia mogą zwiększyć populację pacjentów korzystających z terapii celowanych, które są obecnie w fazie rozwoju klinicznego.

„Pojawia się nowa klasa leków zwana inhibitorami RAF drugiej generacji. W przeciwieństwie do inhibitorów BRAF, leki te mają szerokie spektrum działania i dlatego mogą potencjalnie hamować działanie altBRAF. Badania kliniczne oceniające ich skuteczność należy również rozszerzyć, aby uwzględnić pacjentów z czerniakiem z prawidłowo funkcjonującym genem BRAF i ewentualnie inne typy nowotworów wykazujące ekspresję altBRAF” – wyjaśnia dr Aya Moreno.

Doktor Aya Moreno należy do drugiej grupy programu PhD4MD, będącego wspólnym przedsięwzięciem Centrum Regulacji Genomu (CRG), Instytutu Badań nad Biomedycyną (IRB Barcelona), Instytutu Badań Biomedycznych August Pi i Sunyer (IDIBAPS) oraz Instytut Badawczy Vall d’Hebron (VHIR), którego zadaniem jest wykorzystanie wiedzy medycznej lekarza do prowadzenia badań, które przyniosą korzyści pacjentom.

„Możliwość podejścia do tych badań zarówno z perspektywy klinicysty, jak i ciekawości naukowca, była bezcenna. Pozwoliła nam odkryć nie tylko, w jaki sposób czerniaki opierają się leczeniu, ale także w jaki sposób ta wiedza może prowadzić do skuteczniejszych terapii dla pacjentów. To połączenie wiedzy klinicznej wnikliwość i badania naukowe mają kluczowe znaczenie dla osiągnięcia rzeczywistego postępu w walce z rakiem” – podsumowuje dr Aya Moreno.

Badanie prowadziła dr Aya Moreno, a współnadzorowali go profesor Juan Valcarcel z Centrum Regulacji Genomu i dr Ana Arance z IDIBAPS. Badanie przeprowadzono także we współpracy z grupą badawczą Nurii López Bigas w IRB Barcelona. Po ukończeniu doktoratu w CRG dr Aya Moreno powróciła na oddział onkologii medycznej w klinice szpitalnej w Barcelonie.