dr Michaela Garvina

Zawsze intrygują mnie prace pisarzy, filmowców i artystów, na których twórczość, podobnie jak moją, miało wpływ ich niepełnosprawne rodzeństwo.

W tej chwili jestem szczególnie podekscytowany pracą mojego rodzeństwa w naukach ścisłych, który jest także moim bratem.

W tym miesiącu dziennik Postępy w genetyce człowieka i genomice opublikowany studium mojego brata, Michaela Garvinai jego kolega, David Kainer — obaj biolodzy obliczeniowi z Oak Ridge National Laboratory. Artykuł „Warianty strukturalne zidentyfikowane przy użyciu niemendelowskich wzorców dziedziczenia rozwijają mechanistyczne rozumienie zaburzeń ze spektrum autyzmu” pokazuje nowy sposób określania dziedziczności zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) — w szczególności poprzez wykorzystanie wcześniej niezbadanych lub nawet ignorowanych rzadkich wariantów genetycznych .

„Dziedziczność zaburzeń ze spektrum autyzmu, na podstawie badań rodzinnych, została oszacowana na od 50 do 90 procent” – napisali. „Niedawne badanie ponad 2 milionów osób i 680 000 rodzin z wielu krajów zapewnia najlepsze oszacowanie 80 procent, ale podobnie jak w przypadku wielu złożonych chorób, bardzo niewiele z tej dziedziczności zostało wyjaśnionych przez znaczące loci badań asocjacyjnych całego genomu, pomimo stale rosnącej rozmiary próbek”.

Garvin i Kainer szukali genetycznych markerów autyzmu, rozważając mutacje genomowe, znane również jako warianty strukturalne – nowe podejście do wyjaśniania dziedziczności ASD. Uważają, że ich badanie pokazuje „lepsze mechanistyczne zrozumienie ASD”. Mają nadzieję, że ich odkrycie doprowadzi do lepszej diagnostyki i terapii lekowych dla dzieci, u których zdiagnozowano ASD.

Do tej pory ASD diagnozowano na podstawie obserwacji rozwojowych i badań przesiewowych. Według Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom dzieci mogą być diagnozowane już w wieku 18 miesięcy i niezawodnie w wieku dwóch lat. CDC Sieć Monitorowania Autyzmu i Niepełnosprawności Rozwojowej szacuje, że ASD dotyka 1 na 44 ośmioletnich amerykańskich dzieci ze wszystkich grup rasowych, etnicznych i społeczno-ekonomicznych. Chłopcy są cztery razy częściej identyfikowani z ASD niż dziewczęta.

Michael jest obliczeniowym genetykiem molekularnym z rodziny kierunków humanistycznych. W związku z tym stara się przetłumaczyć swoją pracę na terminy, które możemy zrozumieć. Często będzie próbował, ubrany w wygląd pacjenta, jakby rozmawiał z czwartoklasistą, rozbić jakąś podstawową koncepcję DNA, której nigdy nie pojmę. W duchu jasności poprosiłem go, aby opowiedział o swoim ostatnim badaniu i jego implikacjach.

Eileen Garvin: Czy możesz wyjaśnić, co zrobiłeś z tym badaniem dziedziczności ASD?

Michaela Garvina: Pierwszą rzeczą, którą ludzie muszą zrozumieć, jest to, że gdzieś między 50 a 80 procent autyzmu jest „dziedziczne” lub spowodowane genetyką. Aby spojrzeć na to z perspektywy, ludzki wzrost jest w 80 procentach dziedziczny. Po drugie, te szacunki są bardzo dokładne, ponieważ można zmierzyć, jak „genetyczne” jest coś bez genetyki. Robimy to od XIX wieku na rzeczach takich jak krowy mleczne i produkty rolne, ponieważ przybliżeniem genetyki jest to, jak spokrewnione są osoby. Bliźnięta jednojajowe są częściej tego samego wzrostu niż rodzeństwo, a rodzeństwo jest bardziej prawdopodobne niż kuzyni, którzy są bardziej prawdopodobni niż kuzyni drugiego stopnia. Możemy więc po prostu zaobserwować obecność autyzmu w milionach rodzin i skorelować to z pokrewieństwem jednostek.

NP: Co sugeruje twoje badanie dotyczące diagnozowania ASD?

MG: Teraz, kiedy ustaliliśmy, że autyzm jest spowodowany głównie czynnikami genetycznymi, dlaczego nie możemy ich znaleźć? Obecnie nie ma zestawu markerów genetycznych, które byłyby konsekwentnie wykrywane u osób z autyzmem w porównaniu z osobami bez autyzmu, które moglibyśmy wykorzystać do diagnostyki, tak jak robimy to w przypadku mukowiscydozy lub innych schorzeń biomedycznych. Jest to znane jako „brakujący problem dziedziczności”. Jest to wspólne dla wielu ludzkich cech, takich jak choroba afektywna dwubiegunowa, ADHD i uzależnienia.

Obecnym wyjaśnieniem tej „brakującej dziedziczności” jest to, że tysiące zmian genetycznych (tj. mutacji), które są powszechne w populacji ogólnej, przyczyniają się w niewielkim stopniu do powstania autyzmu, a zatem nasze obecne modele obliczeniowe są niedokładne, ponieważ jest to trudne do uchwycenia. W tym artykule chcemy powiedzieć, że istnieją zmiany genetyczne, które są częste w populacji osób z autyzmem, ale rzadkie w populacji ogólnej, które mają duży wpływ i mogą być wykorzystane w diagnostyce. Ponadto funkcje tych genów dają nam wgląd w biologię autyzmu. Powodem, dla którego ta informacja nie została uwzględniona w poprzednich badaniach, jest to, że same mutacje są skomplikowane, a obecne technologie sekwencjonowania mają trudności z ich identyfikacją. Więc standardową praktyką jest zignoruj ​​te regiony genomu, zakładając, że w łatwej do skatalogowania w pobliżu zmienności jest wystarczająco dużo informacji, aby wyjaśnić, co się dzieje. Ale to nie zadziałało – to jest „brakująca dziedziczność”, o której wspomniałem powyżej. Kiedy to robimy, dosłownie usuwamy informacje genetyczne z badania, które są przekazywane z rodzica na dziecko, a dokładniej, sami generujemy część brakującej dziedziczności.

NP: Jak masz nadzieję, że twoje badanie wpłynie na badania nad ASD?

MG: Mamy nadzieję, że inni badacze ASD – i wielu innych chorób neuropsychiatrycznych, takich jak ADHD, choroba afektywna dwubiegunowa i schizofrenia – zastosują podejście, które zastosowaliśmy tutaj, aby włączyć tę zmienność genetyczną do swoich badań. Wykorzystaliśmy wcześniej opublikowane dane dostępne w National Institutes of Health, aby pokazać słuszność koncepcji i zidentyfikowaliśmy wariant genu i szlak biologiczny, który jest powiązany z niewerbalnymi formami autyzmu. To była jedyna informacja kliniczna z badania, które ma ponad dekadę. Obecnie podejmowane są znaczne wysiłki, takie jak te w Northwest Autism Center w Spokane w stanie Waszyngton, mające na celu dokładniejsze zdefiniowanie każdego przypadku autyzmu. Przy takim poziomie szczegółowości możemy zacząć rozumieć ideę „medycyny spersonalizowanej” w autyzmie. Możemy skatalogować te genomowe warianty strukturalne na poziomie indywidualnym, a następnie sprawdzić, które cechy korelują z którymi genami. To może pozwolić nam na przykład zidentyfikować genetyczną przyczynę, dla której niektóre dzieci mają zaburzenia przetwarzania słuchowego.

NP: Jak masz nadzieję, że twoje badania wpłyną na rodziny dzieci z autyzmem?

MG: W perspektywie krótkoterminowej może po raz pierwszy zapewnić dokładną diagnostykę opartą na genetyce, która jest mniej podatna na błędy i jest (teoretycznie) dostępna w większości społeczności. Kompletowanie zespołu specjalistów do diagnozowania dziecka na wsi w porównaniu z miastem w Ameryce jest bardzo różne. Po zidentyfikowaniu zmian genetycznych, które są najlepsze, diagnoza staje się prostym wymazem z policzka w celu pobrania próbki DNA, którą można wysłać w dowolne miejsce do badań. Dokładne diagnozy otworzyłyby zestaw narzędzi społecznych dla rodziców i zrobiłyby to znacznie wcześniej niż ma to miejsce obecnie. Dzięki rozszerzonym badaniom wykorzystującym to podejście możemy powiązać funkcje wzrokowe i słuchowe z genami, na które wpływa każde dziecko, co może dostarczyć przydatnych informacji do terapii behawioralnej i uczenia się. W dalszej części drogi może to nawet prowadzić do interwencji farmaceutycznych dla niektórych osób. Ścieżka biologiczna, o której wspomniałem, którą odkryliśmy, była związana z niewerbalnymi formami autyzmu w naszym badaniu, była przedmiotem zainteresowania opracowywania leków przez dziesięciolecia, ale zidentyfikowany przez nas enzym – ACMSD – nie był ich celem. W kontekście neurobiologii można teraz zobaczyć, dlaczego może być lepiej celować w ten enzym, ponieważ jego zadaniem jest przekształcenie neurotoksyny w coś, co jest neuroprotekcyjne.

NP: Nad czym teraz pracujesz?

MG: Stosujemy to podejście, które szczegółowo opisujemy w publikacji, do wielu innych schorzeń biomedycznych i znajdujemy rozwiązania na poziomie indywidualnym. Podobnie jak w przypadku badania autyzmu, które przeprowadziliśmy, istnieją wcześniej opublikowane dane, które mogę wykorzystać w przypadku zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych. Używamy również danych na poziomie rodziny z danych genomicznych bezpośrednio do konsumenta, takich jak 23andMe, a także biobanków, aby przyjrzeć się rzadkim chorobom. Głównym przesłaniem jest to, że to, co pokazaliśmy, prawdopodobnie dotyczy wielu interesujących warunków biomedycznych. Praca nad autyzmem była świetnym miejscem do rozpoczęcia, ponieważ istnieje tak wiele danych na poziomie rodziny.

NP: Oboje dorastaliśmy z rodzeństwem z autyzmem. Jak Margaret wpłynęła na twoją twórczość?

MG: Szczerze mówiąc, autyzm był ostatnią rzeczą na świecie, którą kiedykolwiek chciałem studiować. Jak dobrze wiecie, nasz dom był dość chaotyczny, kiedy dorastaliśmy. Mnóstwo śmiechu i trochę łez, które naprawdę uchwyciłaś w swojej książce. Kocham Margs i wiele zyskałam dzięki naszemu wychowaniu, ale byłam gotowa odejść i skierować się w stronę genetyki ewolucyjnej. Jestem trochę genetycznym kujonem i prawdopodobnie sam jestem w spektrum, więc podczas post-doc w Izraelu, kiedy pracowałem nad genetyką ewolucyjną salamandry ognistej, analizowałem również dane 23andMe, aby uporządkować moje własne genetyczne stan chorobowy (dziedziczna hemochromatoza). Patrząc na całą naszą rodzinę, zauważyłem wzorzec w genomie Margaret, który jest zasadniczo sednem tego, co zrobiliśmy w tym artykule. Chociaż tak naprawdę nie chciałem pracować w tej dziedzinie, zdałem sobie sprawę, że moim obowiązkiem jest dzielenie się tym, jeśli może to pomóc. Teraz, kiedy pracuję z rodzinami z dzieckiem ze specjalnymi potrzebami, widzę w tych rodzicach twarze naszych rodziców. Traktuję to jako sposób na odwdzięczenie się.

Kliknij tutaj aby dowiedzieć się więcej o dr Michaelu Garvinie i jego pracy.