Wszyscy jesteśmy świadomi ryzyka związanego z podwyższonym poziomem cholesterolu dla zdrowia układu krążenia, ale jest to również lipid, bez którego nie możemy żyć. Nasze ciała potrzebują cholesterolu do tworzenia błon komórkowych, hormonów steroidowych i witaminy D. A mózg zawiera około 20%-25% cholesterolu w organizmie, którego potrzebuje do rozwoju i funkcjonowania. Co się dzieje, gdy synteza cholesterolu w naszych mózgach zostaje zakłócona?

Károly Mirnics, profesor Centrum Medycznego Uniwersytetu w Nebrasce i jego laboratorium od dawna badają molekularne podstawy zaburzeń mózgu. Ich ostatni artykuł na temat leków psychotropowych, które hamują biosyntezę cholesterolu w mózgu, został opublikowany w czasopiśmie Journal of Lipid Research.

FREESTOCKS.ORG / WIKIMEDIA COMMONS

„Cholesterol jest syntetyzowany przez kaskadę zdarzeń, które są złożone i mają wiele rozgałęzień, ale istnieje jedna konkretna cząsteczka, która jest bezpośrednim prekursorem cholesterolu, zwana 7-dehydrocholesterolem lub 7-DHC” – powiedział Mirnics. „7-DHC jest bardzo niestabilny, rozpada się bardzo szybko i jest najbardziej utlenialnym lipidem znanym ludzkości”.

Enzym przekształca 7-DHC w cholesterol w końcowym etapie szlaku biosyntezy cholesterolu. U ludzi gen DHCR7 dostarcza instrukcji do produkcji tego enzymu, a mutacje w tym genie mogą powodować zespół Smitha-Lemliego-Opitza lub SLOS. Objawy tego rzadkiego zaburzenia, w tym opóźnienia wzrostu i rozwoju, pojawiają się przed lub wkrótce po urodzeniu. Podwyższony poziom 7-DHC jest powszechnym markerem molekularnym do diagnozy SLOS.

„Około 10 lat temu kilku dorosłych pacjentów otrzymujących powszechnie stosowane leki psychotropowe zostało błędnie zdiagnozowanych z SLOS na podstawie ich wysokiego poziomu 7-DHC” – powiedział Mirnics. „Ci pacjenci nie mieli mutacji w genie (DHCR7), więc zapytaliśmy, czy może to być spowodowane lekami, i to rozpoczęło nasze badania”.

Arypiprazol lub ARI, lek przeciwpsychotyczny stosowany w leczeniu schizofrenii i choroby afektywnej dwubiegunowej oraz trazodon lub TRZ, lek przeciwdepresyjny, są powszechnie przepisywane w Stanach Zjednoczonych. Psychiatrzy często leczą pacjentów jednocześnie kilkoma lekami, ale skutki uboczne tych leków nie są do końca znane. Tak więc Mirnics i jego grupa postanowili zbadać, w jaki sposób wpływają one na funkcje molekularne i biochemiczne w mózgu.

„Muszę podkreślić, że wszystkie nasze badania przeprowadzono na modelach mysich, ale szlak biosyntezy mysiego cholesterolu jest zachowany u kręgowców, w tym u ludzi” – powiedział Mirnics.

Kiedy naukowcy potraktowali hodowle komórkowe i genetycznie zmodyfikowane myszy ARI i TRZ, zauważyli, że terapia łączona zakłóciła biosyntezę cholesterolu w rozwijających się komórkach mózgowych, takich jak neurony i astrocyty. Dorosłe myszy leczone ARI i TRZ miały podwyższony poziom 7-DHC — podobnie jak pacjenci, u których błędnie zdiagnozowano SLOS.

SLOS jest bardzo rzadki. Dzieci z tym zaburzeniem muszą odziedziczyć dwie niefunkcjonalne lub zmutowane kopie genu DHCR7 od każdego z rodziców. Znacznie więcej osób, około 1-3% populacji, jest bezobjawowymi nosicielami z jedną zmutowaną i jedną funkcjonalną kopią genu. Mirnics ostrzega, że ​​osoby z mutacjami genetycznymi w szlaku biosyntezy cholesterolu są najbardziej podatne na leczenie lekami takimi jak ARI i TRZ.

„Nie twierdzę, że te narkotyki są złe” – powiedział Mirnics. „Ale mogą nie być najlepszym wyborem dla osób z predyspozycjami genetycznymi lub w czasie ciąży bez znajomości genotypu rodziców lub dziecka”.

Laboratorium próbuje skatalogować wszystkie powszechnie stosowane leki, które zakłócają biosyntezę cholesterolu. Mirnics spodziewa się, że informacje te będą przydatne dla lekarzy, zwłaszcza przy przepisywaniu leków pacjentom z predyspozycjami genetycznymi. W niedalekiej przyszłości pojawi się spersonalizowana medycyna, w której nasza genetyka będzie mogła decydować o naszych lekach.