Czy moglibyśmy interweniować na wczesnym etapie choroby Huntingtona?
Choroba Huntingtona jest najczęstszą jednogenową chorobą neurodegeneracyjną, charakteryzującą się deficytami motorycznymi i poznawczymi oraz objawami psychiatrycznymi. Prace kierowane przez dr Beth Stevens i dr Dana Wiltona na oddziale neurologii bostońskiego szpitala dziecięcego pokazują obecnie, że proces chorobowy rozpoczyna się na długo przed pojawieniem się objawów.
Zwiększa to możliwość wykrycia choroby Huntingtona na wczesnym etapie u osób będących nosicielami mutacji. Praca, właśnie opublikowana w Medycyna Naturymoże również rzucić światło na inne zaburzenia neurodegeneracyjne.
Znakowanie i eliminowanie synaps
W 2012 roku laboratorium Stevensa jako jedno z pierwszych wykazało, że komórki odpornościowe w mózgu, zwane mikroglejem, pochłaniają i przycinają synapsy podczas normalnego rozwoju mózgu, dostrajając połączenia mózgowe. Laboratorium wykazało również, że białka dopełniacza, również będące częścią układu odpornościowego, oznaczają synapsy przeznaczone do eliminacji. Stevens i jej zespół spekulowali, że w przypadku chorób związanych z utratą synaps, takich jak choroba Alzheimera i schizofrenia, proces przycinania zostaje nieprawidłowo aktywowany.
Jednakże warunki te są trudne do zbadania: są spowodowane wieloma genami i brakuje im dobrych modeli zwierzęcych. Choroba Huntingtona stanowiła idealną okazję do badań.
„Huntington ma jeden gen przyczynowy, Huntingtona, oraz bardzo selektywną i stereotypową patologię, która pozwala nam obserwować proces chorobowy na bardzo wczesnych etapach” – mówi Stevens, członek Centrum Neurobiologii FM Kirby w Boston Children’s. (Jest także powiązana z Stanley Center for Psychiatric Research w Broad Institute i Howard Hughes Medical Institute.) „Mogliśmy zapytać, czy mechanizm przycinania za pośrednictwem dopełniacza i mikrogleju aktywuje się wcześnie? A jeśli tak, czy możemy interweniować?”
Obwód korowo-prążkowiowy ukierunkowany na utratę synaps
Korzystając z modelu mysiego i pobranych pośmiertnie próbek mózgu pacjentów z chorobą Huntingtona, Wilton i współpracownicy wykazali, że białka dopełniacza i mikroglej są aktywowane na bardzo wczesnym etapie choroby – zanim pojawią się objawy poznawcze i motoryczne – i że ich działanie jest ukierunkowane na konkretny wrażliwy obwód mózgu.
Chociaż zmutowany gen Huntingtyny ulega ekspresji w każdej komórce, pośmiertna tkanka mózgowa wykazała selektywną utratę synaps korowo-prążkowiowych w zwojach podstawy mózgu. Wiadomo, że obwody kortykostriatalne biorą udział w ruchu i uczeniu się, jakie działania prowadzą do pozytywnych wyników lub „nagrody”. Naukowcy zaobserwowali podwyższony poziom białek dopełniacza wokół synaps w tych obwodach.
Kiedy zespół zablokował białko dopełniacza C1q w swoim mysim modelu – za pomocą przeciwciała lub poprzez genetyczną delecję receptora dopełniacza CR3 w mikrogleju – zapobiegł utracie synaps. Zapobiegli także defektom poznawczym u myszy, szczególnie związanym z uczeniem się dyskryminacji wzrokowej i elastycznością poznawczą.
„Niektóre deficyty poznawcze zwykle rozwijają się znacznie wcześniej niż wady motoryczne w chorobie Huntingtona” – zauważa Wilton. „Istnieją dowody na to, że zjawisko to występuje również u ludzi. W naszym mysim modelu rzeczywiście rozwijają się pewne niewielkie defekty motoryczne, które można również rozwiązać za pomocą strategii blokowania dopełniacza.
Biomarker wczesnej choroby Huntingtona?
Badanie potwierdza trwające już w badaniach klinicznych leczenie blokujące C1q Huntingtona za pomocą przeciwciała. „Dan po raz pierwszy pokazał specyficzny mechanizm eliminacji synaptycznej korowo-prążkowiowej, wykazując selektywną wrażliwość tego połączenia synaptycznego i zapewniając wgląd w to, co dzieje się na najwcześniejszych etapach choroby” – mówi Stevens.
Kolejne obiecujące klinicznie odkrycie: poziom białek dopełniacza był podwyższony w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) pacjentów z chorobą Huntingtona jeszcze zanim wystąpiły u nich objawy motoryczne.
„Jesteśmy podekscytowani pomysłem, że możemy zidentyfikować biomarkery neuroimmunologiczne, które pozwolą na stratyfikację pacjentów na najwcześniejszym etapie i ustalenie priorytetu leczenia niektórych pacjentów” – mówi Stevens. „Gdybyś miał próbki kliniczne, takie jak płyn mózgowo-rdzeniowy, pomiar tych biomarkerów mógłby zapewnić wgląd w to, co dzieje się w mózgu”.
Stevens uważa również, że podobne mechanizmy i biomarkery mogą mieć zastosowanie w przypadku innych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i otępienie czołowo-skroniowe, nad którymi pracuje jej laboratorium.
Ale przede wszystkim ona i Wilton mają nadzieję odkryć, w jaki sposób mutacja Huntingtyny prowadzi do aktywacji dopełniacza. Wiedzą, że ekspresja zmutowanego genu musi zachodzić specyficznie w neuronach korowych i prążkowiu, aby zainicjować mechanizm eliminacji synaptycznej. Jednak sposób selektywnego ukierunkowania bodźców kortykostriatalnych pozostaje do ustalenia.
„Huntington’s to naprawdę fajny model, który może to podkreślić” – mówi Stevens. „To główny kierunek na przyszłość dla naszej grupy”.
Dowiedz się więcej o badaniach Beth Stevens i Centrum Neurobiologii FM Kirby.
Powiązane posty :
-
Beth Stevens: myśliciel transformacyjny w neurobiologii
Kiedy w latach 90. XX wieku laureatka grantu „geniusza” MacArthura, dr Beth Stevens, zaczęła badać rolę komórek glejowych w mózgu,…
-
Znaleziono sygnał „ochrony” synapsy; pomaga udoskonalić obwody mózgowe
Rozwijający się mózg stale tworzy nowe połączenia, czyli synapsy, pomiędzy komórkami nerwowymi. Wiele połączeń zostaje ostatecznie utraconych, podczas gdy inne…
-
Celowanie w utratę synaps w chorobie Alzheimera w celu zachowania funkcji poznawczych – zanim pojawią się płytki
Obecnie istnieje pięć leków zatwierdzonych przez FDA na chorobę Alzheimera, ale poprawiają one funkcje poznawcze jedynie tymczasowo i nie…
-
Analiza genetyczna potwierdza neuroimmunologiczny pogląd na schizofrenię: dopełniacz oszalał
Głęboka analiza genetyczna, w której wzięło udział prawie 65 000 osób, odkryła zaskakujący czynnik ryzyka schizofrenii: zmienność cząsteczki układu odpornościowego najlepiej…