Eksperci z UC San Francisco twierdzą, że osiągnęliśmy punkt zwrotny w badaniach nad chorobą Alzheimera, 30 lat po wprowadzeniu na rynek pierwszego leku. Oczekuje się, że 6 stycznia 2023 r. Agencja ds. Żywności i Leków przyspieszy zatwierdzenie lekanemabu — jednego z pierwszych leków, który wzbudził powszechny entuzjazm wśród neurologów, po wykazaniu pozytywnych wyników fazy 3 w spowolnieniu postępu choroby we wczesnym stadium.

Lek testowany przez UCSF to przeciwciało monoklonalne, białko wytwarzane w laboratorium, które celuje w blaszki amyloidowe, które gromadzą się między neuronami i zakłócają funkcje komórek, uruchamiając kaskadę zdarzeń, które ostatecznie prowadzą do utraty pamięci.

Poprosiliśmy ekspertów UCSF z Centrum Pamięci i Starzenia się, UCSF Weill Institute for Neurosciences oraz Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, aby podzielili się swoimi spostrzeżeniami na temat terapii Alzheimera na horyzoncie, z których niektóre mogą być skuteczne nawet przed pojawieniem się objawów, a także leków bezpłatne interwencje, które mogą zapobiec lub spowolnić przebieg choroby.

Co do leków na Alzheimera, które są obecnie w fazie rozwoju, jesteś najbardziej optymistycznie nastawiony?

Kristine Yaffe, MD: Powiedziałabym, że lekanemab i donanemab, z których ten ostatni wykazał znaczne usunięcie płytki amyloidowej po sześciu miesiącach leczenia u 38% uczestników badań klinicznych. Zarówno lekanemab, jak i donanemab dotyczyły pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi i wczesnym stadium choroby Alzheimera i mają najlepsze dowody na korzyści i lepszy profil skutków ubocznych niż Aduhelm. Aduhelm był pierwszą terapią antyamyloidową. Obecnie jest dostępny tylko w badaniach, po tym jak Medicare zauważyło obawy dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Michael Weiner, MD: Zgadzam się, że lekanemab i donanemab są obiecujące. Średnio u pacjentów leczonych lecanemabem tempo progresji było spowolnione o 27% w porównaniu z placebo, przy czym niektórzy pacjenci wykazywali lepszą odpowiedź na leczenie niż inni. W tej chwili nie mamy wystarczających informacji, aby określić, którzy pacjenci mogą odnieść większe korzyści.

Yaffe: Powinniśmy jednak pamiętać, że chociaż 27% brzmi dużo, wszystko zależy od 27% czego. Jeśli jest to 27% niewielkiego spadku, jest to bardzo małe, podczas gdy 27% dużego spadku jest znaczące. Trudno będzie stwierdzić, czy wpływ jest istotny klinicznie, dopóki nie zostaną przeprowadzone dalsze badania.

Jak bezpieczne są te nowe leki?

Gil Rabinovici, MD: Jednym z potencjalnie poważnych działań niepożądanych są nieprawidłowości obrazowania związane z amyloidem (ARIA), które występują u pacjentów leczonych terapiami antyamyloidowymi. Odnosi się to do obrzęku lub mikroskopijnych krwawień w mózgu. ARIA będzie wymagała ścisłego monitorowania za pomocą seryjnych badań MRI, zwłaszcza gdy pacjenci rozpoczynają leczenie. Jednak w badaniu lekanemabu przebiegł on bezobjawowo w 80% i bardzo rzadko wiązał się z poważnymi objawami. Obrzęk zwykle ustępuje samoistnie i większość pacjentów może wznowić leczenie. Test genetyczny będzie prawdopodobnie zalecany, ponieważ niektóre warianty APOE, genu, który zwiększa ryzyko choroby Alzheimera, są związane z wyższym ryzykiem ARIA.

Czy naukowcy opracowują leki dla pacjentów, u których choroba przekroczyła stadium łagodne?

Adam Boxer, MD, Ph.D.: Opracowywanych jest wiele terapii dla pacjentów z chorobą Alzheimera w późniejszym stadium, takich jak sigma2, modulatory receptora czynnika wzrostu i niektóre terapie ukierunkowane na tau, ale żadna z nich nie wykazała jeszcze przekonujących dowodów klinicznych na skuteczność.

Rabinovici: Jako dziedzina dążymy do opracowania terapii na wszystkie etapy choroby. Jednak w oparciu o nasze zrozumienie biologii uważamy, że terapie antyamyloidowe mogą być najbardziej przydatne we wczesnych stadiach choroby i właśnie tam są testowane. Aktualne dane wskazują, że stosowanie lekanemabu u pacjentów z chorobą Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego nie byłoby właściwe. Późniejsze stadia choroby Alzheimera będą prawdopodobnie wymagały innych celów leków i podejść terapeutycznych.

Czy jakiekolwiek próby leków wykazały odwrócenie spadku zdolności poznawczych?

Weiner: Istnieją badania mające na celu stymulowanie wzrostu neuronów, które, jeśli się powiodą, będą miały potencjał do zwiększenia funkcji poznawczych. Jak dotąd wczesne wyniki były bardzo ograniczone. Jesteśmy bardzo, bardzo daleko od przywrócenia funkcji poznawczych u osób z demencją lub łagodnymi zaburzeniami poznawczymi.

Oczekuje się, że koszty terapii antyamyloidowych będą kosztować dziesiątki tysięcy dolarów. Jeśli lekanemab i donanemab zostaną zatwierdzone, czy można oczekiwać, że Medicare pokryje koszty?

Rabinovici: Medicare ogłosiło w kwietniu 2022 r., że terapie antyamyloidowe jako klasa będą objęte jedynie badaniami naukowymi, ale decyzja ta została oparta na niejednoznacznych danych Aduhelm z fazy 3. Coraz bardziej oczywiste staje się, że każde przeciwciało powinno być oceniane oddzielnie, ponieważ są one biologicznie odrębne. Mam nadzieję, że lekanemab uzyska pełną aprobatę opartą na skuteczności klinicznej, a Medicare i inni płatnicy obejmą odpowiednich pacjentów. Oś czasu nie jest jasna. Moim zdaniem może to zająć rok lub dłużej, aby uporządkować zasięg.

Niektórzy eksperci sugerują, że 30% lub więcej przypadków choroby Alzheimera można przypisać modyfikowalnym zagrożeniom, takim jak palenie, otyłość i niska stymulacja poznawcza. W jaki sposób zmniejszanie ryzyka porównuje się z lekami w leczeniu choroby Alzheimera?

Yaffe: Trudno porównywać jabłka do pomarańczy. Strategie zmniejszania ryzyka są bardziej ukierunkowane na profilaktykę pierwotną u osób starszych bez zaburzeń poznawczych, które mogą być zagrożone lub nie. Większość najnowszych badań przeciwciał amyloidowych dotyczy osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub wczesną chorobą Alzheimera. Niektóre próby redukcji ryzyka wykazały lepsze funkcje poznawcze w miarę upływu czasu, ale inne nie wykazały korzyści. Ponieważ te strategie są tanie, obarczone niskim ryzykiem i korzystne dla serca i ogólnego stanu zdrowia, prawdopodobnie chcemy je zaoferować osobom starszym, a być może nawet w wieku średnim.

Boxer: Ostatnio dużym tematem dyskusji jest to, w jaki sposób możemy łączyć podejścia terapeutyczne w przyszłych badaniach klinicznych, aby szukać efektów addytywnych lub potencjalnie synergistycznych. Ekscytujące będzie przetestowanie, w jaki sposób kombinacje strategii zmniejszania ryzyka i terapii modyfikujących przebieg choroby mogą prowadzić do większych korzyści.

Weiner: Wiele z tych strategii wymaga dużej zgodności i nie każdy jest w stanie lub chce podjąć się takich zmian. Korzyści płynące ze zdrowego odżywiania i ćwiczeń są bardzo dobrze znane, jednak znaczna część społeczeństwa ignoruje te zalecenia. Ale ludzie byliby skłonni wziąć pigułkę na Alzheimera, tak jak biorą pigułkę na nadciśnienie lub wysoki poziom cholesterolu.

Yaffe: Mam nadzieję, że choroba Alzheimera będzie traktowana jak choroba sercowo-naczyniowa kilkoma lekami – jednym na amyloid, białko tau, może zapalenie – wraz ze strategiami redukcji ryzyka.

Aktor Chris Hemsworth ujawnił, że w wieku 39 lat dowiedział się, że ma dwie kopie wariantu genu APOE4, co naraża go na zwiększone ryzyko choroby Alzheimera. Czy zalecasz dowiadywanie się o swoim ryzyku za pomocą zleconych przez lekarza testów i skanów biomarkerów krwi lub bezpośrednio do konsumenta produktu DNA 23andMe?

Rabinovici: Wytyczne ekspertów obecnie nie zalecają, aby osoby bezobjawowe poddawały się testom genetycznym lub biomarkerom w celu oceny ryzyka choroby Alzheimera poza badaniami naukowymi. Ten pogląd prawdopodobnie ulegnie zmianie, zwłaszcza jeśli zostaną zatwierdzone terapie opóźniające lub zapobiegające wystąpieniu objawów.

Bokser: Zgadzam się. Jest to szybko rozwijająca się dziedzina i spodziewam się zmian w praktyce w ciągu najbliższych kilku lat. Jesteśmy podekscytowani potencjałem testów biomarkerów krwi w zakresie poprawy dostępu do opieki i badań klinicznych w populacjach o niedostatecznym leczeniu.

Rabinovici: Osobiście nie polecam bezpośrednich testów genetycznych dla konsumentów w kierunku APOE4. Interpretacja wyników nie jest prosta, a wyniki mogą mieć implikacje dla członków rodziny pierwszego stopnia, którzy wolą nie wiedzieć o swoim ryzyku. Przed wykonaniem jakichkolwiek testów zalecam rozmowę ze specjalistą ds. Alzheimera lub doradcą genetycznym.

Weiner: Niektóre badania informują teraz uczestników o wynikach ich biomarkerów, w tym Inicjatywa Neuroobrazowania Choroby Alzheimera. Ponieważ testy genetyczne i biomarkery krwi na obecność choroby Alzheimera stają się dostępne dla społeczeństwa poza środowiskiem klinicznym, klinicyści muszą być przygotowani, aby pomóc pacjentom zrozumieć ich znaczenie w kontekście ich życia.

Dostarczone przez Uniwersytet Kalifornijski