Streszczenie: Analiza genomu i transkryptomu ujawniła, że ​​modele myszy z autyzmem BTBR mają zwiększone poziomy endogennych genów retrowirusów. Modele ASD BTBR/R wykazały różnice w ekspresji różnych genów, które wskazują na aktywację endogennego retrowirusa. Myszy BTBR/R wykazują zachowania podobne do autystycznych bez ograniczonych zdolności uczenia się.

Źródło: Uniwersytet Kobe

Autyzm (zaburzenie ze spektrum autyzmu) jest zaburzeniem neurorozwojowym, które pozostaje w dużej mierze niezbadane pomimo szybko rosnącej liczby pacjentów.

Przyczyną tego ciągłego wzrostu liczby osób, u których zdiagnozowano autyzm, są zmiany w kryteriach diagnostycznych i coraz częstsze występowanie starszych ojców.

Autyzm jest silnie powiązany z czynnikami genetycznymi i może być spowodowany nieprawidłowościami w strukturze DNA, takimi jak zmienność liczby kopii.

Modele zwierzęce, zwłaszcza myszy, są często wykorzystywane w badaniach w celu wyjaśnienia patologii autyzmu. Wśród tych modeli BTBR/J jest powszechnie stosowanym mysim modelem naturalnego początku autyzmu.

Badania wykazały różne nieprawidłowości u myszy BTBR/J, w tym upośledzenie ciała modzelowatego (które łączy lewą i prawą półkulę mózgu) oraz nadmierną sygnalizację układu odpornościowego.

Jednak nie jest w pełni zrozumiałe, dlaczego ta konkretna linia wykazuje nieprawidłowości behawioralne podobne do autystycznych.

Celem obecnego badania było rzucenie światła na mechanizm powstawania tych autystycznych nieprawidłowości behawioralnych poprzez przeprowadzenie analizy porównawczej BTBR/J i jego podgatunków BTBR/R.

Wyniki badań

Przede wszystkim naukowcy przeprowadzili skany MRI na myszach BTBR/J i BTBR/R, aby zbadać różnice strukturalne w każdym regionie mózgu.

Wyniki ujawniły różnice między myszami BTBR/J i BTBR/R w 33 regionach, w tym w ciele migdałowatym. Szczególnie wyraźną odkrytą różnicą było to, że chociaż ciało modzelowate BTBR/J jest osłabione, BTBR/R jest normalne.

Następnie grupa badawcza wykorzystała metodę macierzową CGH do porównania zmian liczby kopii BTBR/R z modelem normalnej myszy (B6). Ujawnili, że myszy BTBR/R miały znacznie wyższy poziom endogennych retrowirusów (ERV) w porównaniu z myszami B6.

Ponadto testy qRT-PCR wykazały, że te retrowirusy były aktywowane u myszy BTBR/R. Z drugiej strony, u myszy B6 nie było zmian w ekspresji LINE ERV (która jest sklasyfikowana w tej samej powtarzalnej sekwencji), co wskazuje, że ta retrowirusowa aktywacja jest specyficzna dla BTBR.

Następnie naukowcy przeprowadzili analizę jednokomórkowego RNA na tkance embrionalnej myszy BTBR (na AGM i woreczku żółtkowym). Wyniki dostarczają dowodów na aktywację ERV u myszy BTBR, ponieważ zaobserwowano zmiany ekspresji w grupie genów poniżej ERV.

Na koniec naukowcy kompleksowo zbadali różnice między BTBR/J i BTBR/R na poziomie behawioralnym. Myszy BTBR/R były mniej niespokojne niż BTBR/J i wykazywały jakościowe zmiany w wokalizacjach ultradźwiękowych, które są mierzone jako sposób oceny zdolności komunikacyjnych myszy.

Myszy BTBR/R wykazywały również więcej zachowań związanych z samopielęgnacją i zakopywały więcej kulek w teście zakopywania kulek.

Te dwa testy zostały zaprojektowane w celu wykrycia powtarzających się nieprawidłowości w zachowaniu u osób z autyzmem. Z wyników jasno wynikało, że BTBR/R wykazuje bardziej powtarzalne zachowania (tzn. jest bardziej symptomatyczny) niż BTBR/J.

Trójkomorowy test interakcji społecznych, który mierzy, jak blisko mysz zbliży się do innej myszy, również ujawnił wyraźniejsze deficyty społeczne u myszy BTBR/R niż u myszy BTBR/J.

Ponadto do przeprowadzenia testu uczenia przestrzennego wykorzystano labirynt Barnesa, w którym myszy BTBR/J wykazywały zmniejszoną zdolność uczenia się w porównaniu z B6 (normalne myszy). Z drugiej strony myszy BTBR/R wykazywały podobną zdolność do B6.

Podsumowując, badanie wykazało, że aktywacja retrowirusa powoduje wzrost wariantów liczby kopii u myszy BTBR, co prowadzi do różnic w zachowaniu i strukturze mózgu obserwowanych u myszy BTBR/J i BTBR/R.

Dalszy rozwój

Myszy BTBR/J są szeroko wykorzystywane przez badaczy jako mysi model autyzmu. Jednak wyniki tego badania podkreślają przydatność innej linii myszy BTBR/R, ponieważ wykazują zachowania podobne do autystycznych bez upośledzonej zdolności uczenia się przestrzennego. Wyniki sugerują również, że możliwe jest opracowanie nowych metod leczenia autyzmu, które hamują aktywację ERV.

Ponadto konieczne jest sklasyfikowanie podtypów autyzmu zgodnie z mechanizmem ich powstawania, co jest istotnym pierwszym krokiem w kierunku otwarcia nowych dróg leczenia autyzmu.

Finansowanie:

Badanie było wspierane przez fundusze od organizacji, w tym:

Zobacz też

• Dotacje na badania naukowe (A) od Japońskiego Towarzystwa Promocji Nauki.
• „Strategiczny program badawczy w dziedzinie nauk o mózgu (SRPBS)” Japońskiej Agencji ds. Badań i Rozwoju Medycznego (zaburzenia psychiczne i neurologiczne)
• Fundacja Naukowa Takeda

O tych wiadomościach z badań nad genetyką i autyzmem

Autor: Verity Townsend
Źródło: Uniwersytet Kobe
Kontakt: Verity Townsend – Uniwersytet w Kobe
Obraz: Obraz jest przypisywany do Neuroscience News. Stworzony w technologii DALL-E 2

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Stary model z nowymi spostrzeżeniami: endogenne retrowirusy napędzają ewolucję w kierunku podatności na ASD i przejmują kontrolę nad maszynerią transkrypcyjną podczas rozwoju” autorstwa Toru Takumi i in. Psychiatria molekularna

Abstrakcyjny

Stary model z nowymi spostrzeżeniami: endogenne retrowirusy napędzają ewolucję w kierunku podatności na ASD i przejmują kontrolę nad maszynerią transkrypcyjną podczas rozwoju

BTBR T⁺Itpr3^tf/J (BTBR/J) jest jednym z najbardziej wiarygodnych modeli autyzmu idiopatycznego, służącym jako potężne narzędzie genetyki do analizy złożoności autyzmu.

Odkryliśmy, że siostrzany szczep z nienaruszonym ciałem modzelowatym, BTBR TF/ArtRbrc (BTBR/R), wykazywał bardziej wyraźne podstawowe objawy autyzmu, ale umiarkowaną komunikację ultradźwiękową/normalną pamięć zależną od hipokampa, co może naśladować autyzm w wysoko funkcjonującym spektrum.

Co ciekawe, zaburzony epigenetyczny mechanizm wyciszania prowadzi do hiperaktywnego endogennego retrowirusa (ERV), mobilnego elementu genetycznego starożytnej infekcji retrowirusowej, który zwiększa tworzenie się zmienności liczby kopii de novo (CNV) w dwóch szczepach BTBR.

Ta cecha sprawia, że ​​szczep BTBR jest wciąż ewoluującym modelem wielu loci w kierunku wyższej podatności na ASD.

Ponadto aktywny ERV, analogicznie do infekcji wirusowej, unika zintegrowanej odpowiedzi na stres (ISR) obrony gospodarza i przejmuje kontrolę nad maszynerią transkrypcyjną podczas rozwoju embrionalnego w szczepach BTBR.

Wyniki te sugerują podwójną rolę ERV w patogenezie ASD, napędzając ewolucję genomu gospodarza w skali długoterminowej i zarządzając szlakami komórkowymi w odpowiedzi na infekcję wirusową, która ma natychmiastowy wpływ na rozwój embrionalny.

Ekspresja Draxin typu dzikiego w BTBR/R sprawia również, że ten podszczep jest bardziej precyzyjnym modelem do badania podstawowej etiologii autyzmu bez ingerencji upośledzonych wiązek przodomózgowia, jak w BTBR/J.