Badania genetyczne sugerują, że znaczna liczba toksyczności lub nieskuteczności leków u osób zakażonych wirusem HIV może wynikać z niekorzystnych interakcji między lekami i sposobem, w jaki organizm sobie z nimi radzi. Testowanie genów zaangażowanych w metabolizm leków przed rozpoczęciem lub zmianą leczenia może być opłacalne i poprawić powodzenie leczenia, podsumowuje zespół naukowców z Mayo Clinic w swoim badaniu opublikowanym w czasopiśmie AIDS.

Dziewięćdziesiąt sześć osób zakażonych wirusem HIV zostało poddanych testom pod kątem wariantów genetycznych, o których wiadomo, że wpływają na odpowiedź na leki (farmakogeny), aby przewidzieć ryzyko toksyczności lub nieskuteczności leczenia. Po przeprowadzeniu testów farmakogenomicznych farmaceuci i klinicyści współpracowali z uczestnikami, aby zidentyfikować interakcje, które mogłyby wyjaśnić niepowodzenia i nietolerancje leczenia w przeszłości oraz przewidzieć obecne i przyszłe ryzyko z nimi związane.

To pierwsze badanie, które analizuje możliwość poprawy wyników leczenia poprzez testowanie genów zaangażowanych w metabolizowanie leków u osób zakażonych wirusem HIV. Badacze przetestowali geny, które mogą wchodzić w interakcje z terapią antyretrowirusową (ART) i innymi lekami, takimi jak leki przeciwdepresyjne. Odkryli, że wszyscy uczestnicy mieli potencjał interakcji lek-gen. Osiemdziesiąt cztery procent uczestników miało potencjał do znaczących interakcji, które mogłyby prowadzić do zwiększonego ryzyka toksyczności lub nieskutecznych stężeń leku.

Farmakogeny biorą udział w usuwaniu toksyn i leków w procesie znanym jako detoksykacja. Każdy farmakogen występuje w wielu różnych postaciach, które wpływają na to, jak skutecznie usuwa leki z organizmu. Na przykład UGT1A1, jeden z głównych farmakogenów, bierze udział w usuwaniu bilirubiny (produktu odpadowego wytwarzanego w naszych organizmach), ale także inhibitorów integrazy, takich jak dolutegrawir. Niektóre osoby mogą mieć mniej skuteczną postać UGT1A1 o nazwie UGT1A1 *28/*28, która prowadzi do znacznie wolniejszej eliminacji bilirubiny i leków wykorzystujących ten szlak.

Obecnie badania farmakogenomiczne nie są rutynowo oferowane osobom zakażonym wirusem HIV, z wyjątkiem badania na obecność HLA-B*5701 przed przepisaniem abakawiru (obecny w Triumek). Ciężka i prawdopodobnie zagrażająca życiu reakcja nadwrażliwości na abakawir występuje częściej u osób z tym genem. Chociaż nie badano go rutynowo, efawirenz (obecny w Atripla) to kolejny lek na HIV o wysokim potencjale interakcji lek-gen, a u niektórych użytkowników lek może osiągnąć kilkukrotnie wyższe stężenie skuteczne. Testowanie ludzi przed rozpoczęciem lub zmianą leczenia może pomóc lekarzom w wyborze bardziej odpowiedniej opcji leczenia, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych i zoptymalizować supresję wirusa.

Badania

Badacze starali się przede wszystkim określić i sklasyfikować klinicznie ważne interakcje gen-lek w oparciu o testy farmakogenomiczne i zidentyfikować te, które można rozwiązać poprzez zmiany w profilach leków uczestników.

W latach 2018-2020 dziewięćdziesiąt sześć osób zakażonych wirusem HIV przeszło badania farmakogenomiczne w specjalistycznej klinice HIV w Minnesocie w USA. Wszyscy zgodzili się na pobranie wymazu z policzka do analizy 27 farmakogenów.

Trzy czwarte uczestników było rasy białej, ich średni wiek wynosił 53 lata, a większość stanowili mężczyźni. Osiemdziesiąt dziewięć procent miało niewykrywalne miano wirusa.

Większość uczestników (89%) stosowała schemat trzech leków. Składały się one z dwóch NRTI połączonych z inhibitorem integrazy w 74%, z NNRTI w 9% lub z inhibitorem proteazy w 6%. Dziesięć procent uczestników stosowało alternatywny schemat leczenia dla osób z ograniczonymi możliwościami leczenia, podczas gdy jeden nie stosował żadnego leczenia.

Wyniki farmakogenetyki zostały sklasyfikowane na podstawie znaczenia klinicznego jako nieistotne (wskazujące na bardzo niskie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji surowiczych, takich jak nieskuteczność lub toksyczność), istotne (wskazujące na możliwość wystąpienia interakcji w pewnych okolicznościach, ale mało prawdopodobne, aby były one poważne) oraz poważne (wskazujące na zwiększony potencjał poważnych interakcji).

Dziesięć procent uczestników otrzymało porady dotyczące zmian w obecnym leczeniu

Na podstawie wyników testu ujawniono 682 istotne klinicznie ustalenia farmakogenetyczne. Spośród nich 133 zostało sklasyfikowanych jako główne.

Dziewięćdziesięciu uczestników przeszło wizyty kontrolne i wywiady z farmaceutami i klinicystami zajmującymi się HIV, podczas których dokonano przeglądu wyników testów.

Podczas wizyt 65 uczestników otrzymało zalecenia kliniczne w oparciu o aktualnie przyjmowane leki. Zalecenia obejmowały unikanie określonego leku lub kombinacji, zwiększanie lub zmniejszanie dawki lub intensyfikację monitorowania uczestnika. W sumie wydano 105 zaleceń, z czego 70% zaleciło dodatkowe monitorowanie skuteczności leczenia lub toksyczności, a 10% zaleciło zmianę dotychczasowej terapii.

Spośród 105 zaleceń 36 dotyczyło ART. Trzydzieści jeden z nich dotyczyło niewielkich lub umiarkowanych interakcji, a pięć poważnych interakcji. Dwadzieścia jeden zaleceń ART dotyczyło dolutegrawiru (obecnego w Juluca, Dovato I Triumek), podczas gdy 10 dotyczyło biktegrawiru (obecnego w Biktarvy). Chociaż uważa się, że te inhibitory integrazy nowej generacji mają niewielkie różnice w stężeniach leków między użytkownikami, ich stosowanie było powszechne w kohorcie.

Testy mogły wyjaśnić nieskuteczność ART u jednego uczestnika i nietolerancję u 29%. Odkrycia genetyczne ujawniły ponadto nieskuteczność związaną z lekami innymi niż ART u 39% i toksyczność u 21% uczestników.

Starsi uczestnicy otrzymali więcej rekomendacji

Rekomendacje otrzymało 55 proc. osób w wieku 18 – 39 lat, a powyżej 65 lat – 71 proc. Jednym z możliwych wyjaśnień jest to, że osoby starsze mają zwykle więcej schorzeń i dlatego przyjmują więcej leków, co może zwiększać ryzyko niepożądanych interakcji.

Wyniki testów dostarczyły wyjaśnienia wcześniejszych problemów

Sześćdziesięciu uczestników zgłosiło 96 wcześniejszych problemów związanych z lekami, które prawdopodobnie były związane z interakcjami farmakogenetycznymi. Dwudziestu siedmiu uczestników miało problemy z ART, a 43 z lekami innymi niż ART. Nie jest zaskoczeniem, że większość wcześniejszych nietolerancji na ART była związana z efawirenzem i interakcjami gen-lek, które prowadziły do ​​wysokich stężeń leku. Inni uczestnicy mieli wolniejszą postać UGT1A1, co doprowadziło do zmiany schematu u sześciu uczestników, którzy przyjmowali inhibitory integrazy i czterech, którzy przyjmowali atazanawir (obecny w Reyataz). Większość wcześniejszych problemów związanych z lekami innymi niż ART była związana z lekami przeciwdepresyjnymi i opioidami.

Wniosek

Wszyscy jesteśmy wyjątkowi pod względem genetycznym, dlatego nie powinno dziwić, że mamy różne reakcje na różne leki. Narkotyki podążają pewnymi ścieżkami wchłaniania i eliminacji, a to głównie nasze geny rządzą szybkością każdego etapu tego procesu. Organizmy niektórych ludzi szybciej eliminują dany lek z organizmu, co może ostatecznie doprowadzić do nieskutecznie niskich stężeń, podczas gdy inne organizmy wolniej usuwają leki i dlatego mogą doświadczyć toksyczności (więcej o metabolizmie leków można przeczytać tutaj).

Informacje uzyskane dzięki testom farmakogenomicznym są ważne przez całe życie, ponieważ nasze geny się nie zmieniają. Kiedyś testowanie było dość drogie, ale wraz z rozwojem technologii cena spadła. Na przykład wspomniany wcześniej ekran UGT1A1 kosztuje teraz około 100 funtów. Badania farmakogenomiczne są już szeroko stosowane w onkologii i reumatologii w celu poprawy wyników leczenia.

Niektóre osoby zakażone wirusem HIV doświadczają skutków ubocznych i – rzadziej – nieskuteczności leczenia, co może skłonić do zmiany leczenia. Jednak obecne podejście do zmiany leczenia zwykle opiera się na profilach oporności wirusa, pomijając nasze uwarunkowania genetyczne. Lekarzom często brakuje informacji na temat farmakogenów pacjentów, a obecne protokoły leczenia HIV nie zalecają rutynowych badań, z wyjątkiem abakawiru. Włączenie profilowania farmakogenetycznego mogłoby pomóc w uniknięciu zagrożeń i dyskomfortu, takich jak poważne skutki uboczne, nieskuteczność, częste wizyty u lekarza i zmiana leczenia. Z drugiej strony poprawa bezpieczeństwa i skuteczności schematów ART może zmniejszyć korzyści z wprowadzenia rutynowych badań farmakogenetycznych.