Od dawna uważano, że starzenie się następuje poprzez nagromadzone mutacje w DNA, które stopniowo zakłócają normalne funkcjonowanie komórek, tkanek i narządów. W styczniu naukowcy z Harvardu poinformowali, że cofnęli zegar w przypadku myszy laboratoryjnych, zmieniając epigenom, zestaw cząsteczek, które włączają i wyłączają DNA w sposób specyficzny dla różnych tkanek. Ponieważ epigenom jest łatwiejszy do zmiany niż samo DNA, odkrycie stwarza perspektywę możliwości zresetowania organizmu do walki z chorobami takimi jak choroba Alzheimera, cukrzyca, choroby układu krążenia i rak, których częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem. The Gazette rozmawiał z profesorem genetyki Davidem Sinclairem, dyrektorem Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research w Harvard Medical School oraz doktorem habilitowanym Jae-Hyun Yangiem na temat pracy i jej wpływu na zdrowie i długość życia ludzi.

GAZETA: David, powiedziałeś, że wierzysz, że pierwsza osoba, która dożyje 150 lat, już się urodziła. Czy ta praca to zmienia i czy to możliwe, że wielu ludzi, którzy dożyją 150 lat, już się urodziło?

SINCLAIR: W ciągu ostatnich 20 lat stwierdzono, że wiele cząsteczek opóźnia proces starzenia, przynajmniej u zwierząt, i potencjalnie kilka leków stosowanych u ludzi. To napełniło mnie optymizmem, że ktoś, kto może dożyć 150 lat, już się urodził. W tym artykule pokazujemy, że można zresetować wiek ciała nawet o 50 procent. A kiedy możesz odwrócić starzenie się, a nie tylko je spowolnić, wtedy wszystkie zakłady są wyłączone. Teraz wiemy, że można wielokrotnie zresetować oko i przywrócić wzrok starym myszom — to był nasz artykuł na okładce Nature 2020. W tym artykule pokazujemy, że możemy odwrócić proces starzenia również w innych tkankach, używając tej samej technologii. Tak więc, jeśli możesz wielokrotnie resetować wiek ciała, myślę, że ustalenie górnej granicy byłoby niebezpieczne.

GAZETA: Badania te pokazują, że oprócz zrozumienia, że ​​starzenie się wynika z mutacji DNA, wynika ono również z degradacji epigenomu. Czy mógłby pan pokrótce wyjaśnić, czym jest epigenom i czy jest to potencjalnie dobra wiadomość dla dziedziny starzenia się?

SINCLAIR: Starszy pomysł jest taki, że mutacje napędzają starzenie się, a jeśli to prawda, problem z odwróceniem wieku polega na tym, że mutacje są bardzo trudne do naprawienia. Musiałbyś naprawić biliony z nich w ciele, aby cofnąć starzenie. Zamiast tego uważamy, że jest to głównie spowodowane utratą informacji epigenetycznej, a nie genetycznej, co jest świetną wiadomością, ponieważ odkryliśmy również, że w każdej komórce znajduje się kopia zapasowa informacji epigenetycznej. Więc zamiast starzenia się jako problemu ze sprzętem, podobnie jak w przypadku starego komputera, odkrywamy, że jest to problem z oprogramowaniem i można ponownie uruchomić oprogramowanie starego komputera i sprawić, by znów działał jak nowy.

GAZETA: A epigenom to w zasadzie cząsteczki, które mówią DNA, co ma robić?

SINCLAIR: Zgadza się.

GAZETA: Jakie podejścia mogą mieć wpływ na epigenom?

SINCLAIR: Opracowujemy już lek, który resetuje wiek ciała – jest to obecnie u naczelnych innych niż ludzie – aby wyleczyć ślepotę. Uważamy, że ta sama technologia, której używamy w tym artykule i u małp, może być użyta do zresetowania wieku dosłownie dowolnej części ciała. Zastosowania są tak szerokie, jak tylko można sobie wyobrazić — nawet resetowanie mózgu, co wydaje się pozwalać myszom na ponowną naukę. Badamy możliwość, że kiedy zresetujemy wiek ciała, choroby takie jak choroba Alzheimera i choroby układu krążenia znikną. Byłby to nowy sposób leczenia głównych chorób planety.

GAZETA: Czy jest prawdopodobne, że trzy geny, których używasz, Oct4, Sox2 i Klf4, byłyby leczeniem u ludzi? Czy istnieją obawy, że promują raka i mają inne skutki uboczne?

SINCLAIR: W przypadku każdego leku istnieją obawy dotyczące bezpieczeństwa, w tym raka. W ciągu ostatnich czterech lat przeprowadziliśmy szeroko zakrojone badania na myszach — a teraz na małpach — w celu sprawdzenia ich bezpieczeństwa. Jak dotąd nie ma żadnych znaków ostrzegawczych, które dawałyby mi do myślenia, chociaż musimy wykonać więcej testów, aby się upewnić. Ale byłem zaskoczony, jak bezpieczne jest do tej pory.

GAZETA: Ta praca trwała 13 lat. Czy był moment przełomowy, czy też rok po roku było coraz bardziej mozolnie, aby dojść do tego punktu?

SINCLAIR: To z pewnością była szopka. Bardzo trudno było skupić się na badaniu, które nie było publikowane przez ponad dekadę. Jae zasługuje na wielkie uznanie za wytrwałość. Moment eureki — moment eureki — miał miejsce, gdy zmodyfikowaliśmy myszy, a następnie zakłóciliśmy ich epigenom iw ciągu kilku miesięcy myszy zaczęły wyglądać na stare. Otrzymałem zdjęcie tych myszy od osoby, która powiedziała: „O mój Boże, mamy tutaj chorą mysz”. I powiedziałem: „To nie jest chora mysz; to stara mysz”. To był początek podróży Jae, aby zrozumieć, co dzieje się z tymi myszami i czy naprawdę są stare.

GAZETA: Jae, co cię w tym powstrzymało?

YANG: Zawsze wierzyłem, że to zadziała, ale kiedy zobaczyłem fenotyp myszy — naprawdę wygląda jak stara mysz — chciałem dowiedzieć się, co sprawia, że ​​ta mysz jest stara. Dla pewności przeanalizowałem wszystkie tkanki pod kątem zmian fizjologicznych i molekularnych. Kolejnym zaskakującym momentem było odkrycie, że ponieważ te fenotypy są napędzane zmianami epigenetycznymi, w rzeczywistości możemy odwrócić niektóre z nich, wyrażając OSK (Oct4, Sox2 i Klf4).

GAZETA: W tym celu użyłeś trzech z czterech czynników Yamanaki. Wszystkie cztery sprawiają, że zróżnicowane komórki resetują swoje zegary i powracają do komórek macierzystych. Czy używając tylko trzech, możesz sprawić, że przejdą tylko część drogi powrotnej i powstrzymają je przed zresetowaniem do etapu embrionalnego?

SINCLAIR: Kiedy zaczynaliśmy, zrobiliśmy wiele różnych kombinacji genów i ta kombinacja trzech genów działa naprawdę dobrze. Nie jest wystarczająco silny, aby wytworzyć komórki embrionalne – zatrzymuje się przy odwróceniu około 50 do 75 procent – ​​istnieje bariera. Nie rozumiemy, czym jest ta bariera, ale na pewno istnieje. I jest słodkie miejsce. Komórki zaczynają się i nie mają żadnej tożsamości. Są zapłodnioną komórką jajową. Następnie uzyskują tę tożsamość, gdy rozwijają się w tkanki i narządy. Ale z biegiem czasu, ten artykuł pokazuje, że wraz z wiekiem tracisz tę tożsamość. Trzy czynniki Yamanaki przywracają cię do tego stanu tożsamości, ale nie do miejsca, w którym go tracisz, cofając się za daleko i stając się komórkami macierzystymi.

GAZETA: Jaki jest związek między twoimi odkryciami a rzeczami znanymi jako przeciwstarzeniowe, takimi jak ćwiczenia i ograniczenie kalorii, które również mają skutki epigenetyczne. Czy widzimy czubki tej samej góry lodowej, czy te efekty są bardzo różne?

SINCLAIR: To przejawy tego samego procesu. Właściwie wykazaliśmy w 2003 r. — artykule Nature na temat drożdży — że środowisko wiąże się ze starzeniem poprzez łańcuchy długowieczności, sirtuiny, które są kontrolerami epigenomu. Tak więc w przypadku drożdży wiedzieliśmy o tym. Teraz wiemy, że u ssaków w jądrze znajdują się trzy sirtuiny, które pomagają w naprawie DNA, jak również w stabilności epigenomicznej. A kiedy ćwiczysz, kiedy nie jesz trzech posiłków dziennie – pościsz – i nawet jeśli masz wysokie i niskie temperatury, to stymuluje sirtuiny do większej aktywności. I wiemy, że to może ustabilizować epigenom.

YANG: Oprócz OSK istnieje wiele sposobów manipulowania epigenomem. Może to być temperatura, jak wspomniał David, może to być stres mechaniczny, mogą to być narkotyki. Ludzie już używają wielu leków do modulowania epigenomu, zwłaszcza w leczeniu raka. Istnieje więc wiele innych metod, które możemy wykorzystać, aby odmłodzić komórki naszego ciała.

GAZETA: Czy nadal uważasz, że starzenie się jest nieuniknione?

YANG: Myślę, że to nieuniknione. Entropia zawsze wygrywa. To prawo fizyki. W pewnym momencie powinniśmy umrzeć, ale nie powinno to być za wcześnie. Technologie te rozwijają się teraz, a tempo rozwoju jest coraz szybsze. Więc nie wydaje mi się, żeby ludzie dożyli 150 lat.

GAZETA: Jaki jest następny krok? Rozpocząłeś eksperymenty na naczelnych innych niż ludzie. Jak daleko jest to od kliniki?

SINCLAIR: W badaniach nad naczelnymi sprawy wyglądają obiecująco. Jeśli to się powiedzie, pierwsi ludzie zostaną poddani leczeniu zaledwie kilka lat po zakończeniu badań. Czy to znaczy, że zadziała? Nie. Ale jeśli wyleczy ślepotę u małpy, jestem optymistą, że zadziała u pacjenta. A jeśli nie odniesiemy sukcesu w ciągu najbliższych kilku lat, ktoś to zrobi, ponieważ od czasu ukazania się naszego artykułu w Nature w 2020 r. zainwestowano około 5 miliardów dolarów w opracowywanie leków na starzejące się organizmy. Obecnie pracuje nad tym wiele firm. Tak więc, chociaż jesteśmy w czołówce, jest wielu innych, którzy powinni odnieść sukces, jeśli my nie odniesiemy sukcesu jako pierwsi.

GAZETA: Jakieś ostateczne przemyślenia?

SINCLAIR: Jeśli mamy rację, istnieje uniwersalna przyczyna starzenia się w każdej tkance i pozornie u każdego gatunku, od drożdżaków po ludzi, a choroby takie jak choroby serca, cukrzyca i choroba Alzheimera są objawami. Jeśli uda nam się spowolnić lub odwrócić proces starzenia, będzie to radykalnie nowy sposób leczenia tych chorób. To samo leczenie chorób serca może również wyleczyć chorobę Alzheimera i cukrzycę, a także sprawić, że będziesz wyglądać młodziej. To ekscytujący czas. Możemy być świadkami nowego podejścia do leczenia chorób w ogóle.