STK11 mutacje były powiązane ze złymi wynikami onkologicznymi po radioterapii (RT) w kohorcie pacjentów z wczesnym stadium niedrobnokomórkowego raka płuca (ES-NSCLC) – stwierdzili naukowcy. Odkryli również u tych pacjentów coś, co nazwali „nowym związkiem”.

Kohorta RT „była silnie wzbogacona o somatyczne STK11 mutacje (43% vs 6,7%)” w porównaniu z kohortą chirurgiczną, a otrzymywanie dodatkowego tlenu wiązało się ze „zwiększoną częstotliwością STK11 mutacja … nowy związek z przewlekłym niedotlenieniem sugeruje, że niedotlenienie może wywierać presję selekcyjną, która sprzyja inaktywacji STK11tak że pacjenci nieoperacyjni medycznie są bardziej podatni na rozwój STK11-zmutowane nowotwory” — wyjaśnił dr med. Sean P. Pitroda z Duchossois Center for Advanced Medicine w Chicago wraz ze współpracownikami z JCO Precyzja Onkologia.

Grupa Pitrody wykorzystała dane z dwóch instytucji do retrospektywnego badania, które ostatecznie objęło 62 pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC leczonych chirurgicznie lub RT. Wszyscy przeszli profilowanie genomowe guza.

Naukowcy odkryli, że w połączonej kohorcie RT, STK11 mutacja była silnie powiązana z gorszymi wynikami onkologicznymi, takimi jak 2-letnie przeżycie całkowite (OS) wynoszące 52% w porównaniu z 85%, a wynik ten uznano za niezależnie prognostyczny w analizach wielu zmiennych. Również, „STK11 mutacje były głównie związane z odległymi niepowodzeniami, a nie lokalnymi” – napisał zespół.

Co te odkrycia mogą oznaczać dla opcji leczenia w tej populacji pacjentów? Grupa Pitrody doszła do wniosku, że „identyfikacja podgrupy o złym rokowaniu we wczesnym stadium nieoperacyjnego NSCLC, zdefiniowanego przez STK11 mutacje podkreśla podgrupę pacjentów, którzy mogą odnieść korzyści z dodatkowych terapii systemowych… Identyfikacja STK11 mutacje jako słaby czynnik prognostyczny są szczególnie ważne w tym kontekście, biorąc pod uwagę związek z opornością na immunoterapię”.

Podczas gdy Pitroda i współpracownicy skupili swoje badania na pacjentach z chorobą w stadium I-II, Jarushka Naidoo, MBBCh, z Beaumont RCSI Cancer Centre w Dublinie, wyjaśnił, że NSCLC we wczesnym stadium i miejscowo zaawansowany NSCLC są „zbiorczo określane jako wcześniejsze stadium [disease]”.

„Przez wiele lat standard opieki na wczesnym etapie – czyli [stages] I i II oraz pewna część raka płuc w stadium III [resection] … [but] podgrupa pacjentów z rakiem płuca w stadium III jest uważana za nieresekcyjną… w ten sposób oddzielamy te podklasyfikacje raka płuc we wczesnym stadium”, stwierdziła w przemówieniu Lung Cancer Europe w 2022 roku.

Grupa Pitrody zauważyła, że ​​adiuwant ozymertynib poprawił przeżycie wolne od choroby u resekcji EGFR-mutant NSCLC w badaniu ADAURA, podczas gdy trwające badanie PACIFIC-4 dostarczy informacji na temat parowania stereotaktycznej radioterapii ciała z adiuwantową blokadą immunologicznego punktu kontrolnego.

W prezentacji na spotkaniu American Society for Radiation Oncology w 2022 r. lek. Florence „Katie” Keane z Massachusetts General Hospital w Bostonie przedstawiła przegląd roli RT w miejscowo zaawansowanym NSCLC.

Gdzie RT wpisuje się w schemat leczenia tych pacjentów?

Keane: W ciągu ostatniego roku, nie mówiąc już o ostatnich 5 latach, zaszło wiele zmian w sposobie postępowania z rakiem płuc w stadium III i umiejscowieniu tego w kontekście dzisiejszej roli promieniowania.

Zacznę od omówienia nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego NSCLC. Wiemy, że historycznie była to niezwykle trudna do leczenia choroba, która często nawet nie reagowała dobrze na intensyfikację leczenia. [The RTOG 9410 trial] wykazali wyższość jednoczesnej chemioradioterapii (CRT) nad leczeniem sekwencyjnym. Zarówno chemioterapia konsolidacyjna, jak i zwiększanie dawki nie wykazały poprawy wyników przy intensyfikacji leczenia.

Publikacja badania PACIFIC … zapewniła radykalną poprawę wyników dla naszych pacjentów. To naprawdę jest tak niewiarygodnie imponujące, że patrzymy na medianę OS wynoszącą prawie 4 lata dla tej populacji pacjentów.

Wiemy, że u wielu naszych pacjentów wystąpi nawrót choroby, dlatego optymalizacja leczenia ma kluczowe znaczenie.

Jak ważne są wyniki badania KEYNOTE-799?

Keane: W KEYNOTE-799 obserwujemy bardzo zachęcający PFS [progression-free survival] wyniki i wyniki OS w dwóch kohortach … będących kohortą wszystkich pacjentów i kohortą niepłaskonabłonkową. Należy jednak zauważyć, że ta poprawa wyników wiąże się z potencjalnym wzrostem zdarzeń niepożądanych [AEs] … AE stopnia 3 lub wyższego wahają się od około 50% do 60%, badanie, w którym zastosowano hamowanie w dwóch punktach kontrolnych, wiązało się ze znacznie wyższą toksycznością.

Jakie są inne godne uwagi próby?

Keane: Testowanych jest wiele różnych kombinacji. Jednoczesna immunoterapia z CRT; immunoterapia indukcyjna inhibitorami PARP; i co ciekawe, zastosowanie immunoterapii i RT – oraz pominięcie chemioterapii – u pacjentów z wysokim poziomem ekspresji PD-L1.

Badanie SPRINT dostarczyło wprowadzenia [pembrolizumab], dostosowaną do ryzyka hiperfrakcjonowaną RT i adiuwantową pembrolizumabem u pacjentów z wysoką ekspresją PD-L1. To było małe badanie; włączono dwie kohorty… pacjenci, u których ekspresja PD-L1 była mniejsza niż 50%, otrzymywali standardową opiekę. Dotychczasowe wyniki są zachęcające.

Myślę, że godne uwagi jest to, że AE stopnia 3 lub wyższego były porównywalne między dwoma ramionami iz pewnością odejście od tego, co widzimy w tych badaniach, które obejmują jednoczesną immunoterapię z jednoczesną CRT.

[RTOG] 0617, chociaż było to badanie negatywne, było niezwykle cenne, ponieważ podkreśliło, jak ważne są te krótko- i długoterminowe skutki CRT dla wyników pacjentów, a nawet niskie dawki promieniowania na niezajęte normalne struktury mogą mieć kluczowe znaczenie. Tak więc, gdy myślimy o tych badaniach w przyszłości, wiemy, że osiągnięcie znośnego schematu, który pacjenci mogą otrzymywać bezpiecznie, będzie wymagało od nas wszystkich bardzo krytycznego myślenia o tym, w jaki sposób dostarczamy nasze promieniowanie.

Tak więc ostateczna RT, po której następuje adiuwantowy durwalumab, jest standardem postępowania [based on PACIFIC]. Obszarem badań jest intensyfikacja z indukcją i równoczesna. Bardzo ważne jest, abyśmy używali nowoczesnych technik RT w celu poprawy wyników tych pacjentów, w tym sztywnego OAR [organs at risk] ograniczenia.

Jaka jest ogólna wiadomość do domu?

Keane: Ważne jest, abyśmy pamiętali… że technika RT i dostarczanie znacznie się rozwinęły w ciągu ostatnich kilku lat, co staje się niezwykle ważne, gdy myślimy o tym, że nasi pacjenci otrzymują więcej zabiegów. Dawno minęły czasy, kiedy korzystaliśmy z PORTU 2D [postoperative RT] i elektywne napromieniowanie węzłowe. Z VMAT [volumetric-modulated arc therapy] i IMRT [intensity-modulated RT] mamy teraz możliwość pełnego leczenia guzów, nawet w trudnych lokalizacjach, oszczędzając normalne, niezajęte narządy – takie jak serce, które, jak wiemy, było przedmiotem wielu badań w ciągu ostatnich kilku lat.

Przeczytaj badanie tutaj.