Kilka dekad temu Harvard Magazine opublikował notatkę o jednym z profesorów uniwersytetu. Chemik David Liu został wyrzucony z kasyn w Las Vegas, gdy miał 29 lat, po tym, jak wygrał zbyt dużo pieniędzy grając w blackjacka. Zapytany, czy to miejska legenda, Liu uśmiecha się. „To częściowo prawda. Właściwie miałem 21 lat… i to nie było w ciągu jednej nocy” — odpowiada między śmiechem. Chemik był młodym cudownym dzieckiem. W wieku 26 lat był wykładowcą na Harvardzie. W wieku 31 lat był już profesorem zwyczajnym. Dla zabawy wykorzystał swoją wiedzę matematyczną, aby zyskać przewagę w blackjacku.

W 2016 roku – kiedy miał 43 lata – jego zespół wynalazł jednoliterową edycję bazową: narzędzie używane do modyfikacji DNA, które obecnie rewolucjonizuje świat medycyny. Trzy miesiące temu londyński szpital ogłosił, że użył podstawowej edycji, aby uratować życie Alyssy: 13-letniej dziewczynki z bardzo agresywną postacią białaczki. „Jej rak jest w całkowitej remisji” — zachwyca się Liu.

Instrukcja obsługi człowieka – obecna w każdej komórce – to fragment tekstu zawierający ponad trzy miliardy chemicznych liter. Błędy w tym DNA powodują raka i wiele chorób. Liu chce przepisać tę ludzką książkę, aby wyeliminować literówki.

Kalifornijski chemik, urodzony w Riverside 49 lat temu, porównuje swoje podstawowe narzędzie do edycji do ołówka z gumką, który jest w stanie usunąć jedną literę i zastąpić ją inną. Zespół medyczny Alyssy z University College London wykorzystał edycję podstawową, aby zmodyfikować białe krwinki dawcy, aby pomóc im zaatakować jej komórki rakowe. Niesamowite techniki Davida Liu wyprzedziły poprzednie narzędzia do edycji genów, w tym CRISPR, który został wynaleziony w 2012 roku i zdobył Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii w 2020 roku. Badacz porównuje oryginalny CRISPR do nożyczek: przydatnych do dezaktywacji genów w przybliżony sposób, ale nie przepisujących ich dokładnie.

Dziś jego własny ołówek z gumką jest już przebijany. W 2019 roku Liu ogłosił nowe narzędzie: edycję wysokiej jakości. „To jest jak edytor tekstu: możesz wyszukać określoną sekwencję i zastąpić całą sekwencję inną sekwencją, którą chcesz”, wyjaśnia podczas wideokonferencji. Redaktorzy zajmujący się jakością – którzy wciąż są w fazie eksperymentalnej – mogą teoretycznie poprawić 89% z 75 000 wariantów genetycznych związanych z chorobami.

Pytanie. Każdego roku na całym świecie odnotowuje się 20 milionów nowych przypadków raka. Ilu z tych pacjentów mogłoby odnieść korzyści z edycji podstawowej lub edycji jakościowej?

Odpowiedź. Cóż, rak to nie tylko jedna choroba — to setki chorób. Każda z tych chorób składa się z wielu różnych rodzajów zmian molekularnych, które powodują raka. Myślę, że strategia zastosowana w przypadku Alyssy jest bardzo obiecująca dla pacjentów z białaczką T-komórkową i prawdopodobnie innymi nowotworami krwi… ale jest zbyt wcześnie, aby stwierdzić, jaką rolę te narzędzia mogą odgrywać w innych nowotworach.

Q. W 2016 roku ta technologia musiała wydawać się science fiction, nawet dla ciebie.

A. Te edytory baz danych i edytory jakości nie istnieją w naturze. Są to skonstruowane maszyny molekularne. Nadal jest dla mnie zdumiewające, że ludzie przejmują kontrolę nad naszymi genomami – i błędami ortograficznymi w naszych genomach – które powodują choroby genetyczne.

Q. 400 milionów ludzi cierpi na jedną z 7000 chorób spowodowanych mutacjami w pojedynczym genie. Trzy miesiące temu twój kolega Fiodor Urnow – z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley – zastanawiał się: „Dlaczego już ich nie leczymy?” Utrzymuje, że główne przeszkody nie są natury technicznej, ale prawnej, finansowej i organizacyjnej.

A. Zgadzam się. Nadal istnieją znaczące wyzwania techniczne i naukowe, takie jak nauczenie się modyfikowania DNA w sposób terapeutyczny. I oczywiście nadal nie wiemy, jak to zrobić [access] określone tkanki w organizmie. Ale zgadzam się z Fiodorem co do tego, że istnieją bariery produkcyjne, regulacyjne i inne pozanaukowe, którymi trzeba będzie się zająć, jeśli chcemy zmaksymalizować korzyści płynące z tych technologii dla społeczeństwa.

Q. Czy wielu ludzi umrze z powodu przeszkód, które nie są naukowe?

A. Jeśli ktoś umiera z powodu choroby, jest to wina choroby, a nie organów regulacyjnych. Regulatorzy nikogo nie zabijają. Celem jest zapewnienie, aby te zabiegi były jak najbardziej skuteczne, ale także, aby były bezpieczne. Historia medycyny pełna jest przykładów, w których lekarze i naukowcy o dobrych intencjach nie rozumieli wystarczająco dobrze skutków ubocznych swoich eksperymentalnych terapii i ostatecznie szkodzili pacjentom. Celem jest uniknięcie tego.

Q. Ile listów otrzymujecie od rodziców, których dzieci mają choroby genetyczne?

A. Około pięciu, dziesięciu listów tygodniowo. Na wszystkie staramy się odpowiedzieć. We wczesnych latach podstawowej edycji technologia mogła naprawić kilka mutacji pojedynczych liter, o których mówiono nam… Ale teraz prawie zawsze istnieje technologia naprawiająca błąd, albo za pomocą edytorów podstawowych, albo edytorów jakości. W niektórych przypadkach jednak nie wykazano, że naprawienie błędu może faktycznie wyleczyć pacjenta. W niektórych chorobach genetycznych jest już za późno, ponieważ uszkodzenie pojawia się bardzo wcześnie. W wielu przypadkach, niestety, muszę tłumaczyć osobom, które przysyłają nam listy, że potrzeba bardzo solidnej nauki, aby powiązać mutację genetyczną z chorobą. Potrzebne są również dobre modele zwierzęce, które naśladują tę chorobę. W przypadku większości z tych chorób [these options aren’t available], więc trudno jest udowodnić, czy edycja genów może działać. I oczywiście, nawet jeśli istnieją modele zwierzęce, wykazanie, że skorygowanie mutacji może naprawić chorobę u człowieka, wymaga lat pracy.

Rozumiem, że dla rodziny pacjenta może być frustrująca informacja, że ​​znamy technologię, która może naprawić błąd w DNA, który może być przyczyną choroby genetycznej dotykającej ich syna lub córkę. Jednak sama technologia edycji genów nie wystarczy. Dobrą wiadomością jest to, że mamy już technologie, które mogą naprawić ogromną większość błędów DNA, które powodują znane choroby genetyczne. Ale chociaż jest to ważny krok, potrzebujemy również wszystkich innych elementów, aby pasowały do ​​​​siebie, aby opracować strategie terapeutyczne, które zasługują na badania kliniczne i, miejmy nadzieję, nowe leki.

Q. W New York Times W artykule Fiodor Urnow oszacował, że opracowanie leku do edycji genów zajmie cztery lata i około 10 milionów dolarów.

A. 10 milionów dolarów wydaje się być w porządku. Powiedziałbym, że może kosztować od miliona do 100 milionów dolarów. A cztery lata wydają mi się bardzo szybkie. Wydaje się to ambitnym terminem rozpoczęcia badania klinicznego, ale nie uzyskania pozwolenia na lek. Ale wiesz, to ważny punkt, który opinia publiczna powinna docenić. Kiedy czytają artykuł w wiadomościach, który mówi: „Oto [research] dokument pokazujący, że ta nowa terapia może leczyć tę chorobę u zwierząt”, oznacza to nadal, że prawdopodobnie miną lata pracy, zanim taka terapia będzie dostępna dla pacjenta.

Q. Kto może zainwestować 10 milionów dolarów w opracowanie leku, który można zastosować tylko u osoby z określoną mutacją?

A. To jeden z głównych problemów, przed którymi stoi nasza dziedzina. Pracujemy już nad niektórymi strategiami, aby spróbować rozwiązać ten problem. Myślę, że istnieje kilka sposobów, w jakie środek do edycji genów może być użyty do leczenia wielu różnych mutacji, a nawet wielu różnych chorób genetycznych. Mam nadzieję, że wkrótce będziemy mogli przekazać dobre wieści na ten temat.

Q. Teraz, gdy rak Alyssy osiągnął remisję, co dalej?

A. Trwają cztery badania kliniczne z edycją bazy. Jednym z nich jest Alyssa z University College London. Pierwsza próba bezpośredniego podawania podstawowych edytorów pacjentom (a nie ich komórkom w środowisku laboratoryjnym) to współpraca między firmami Verve i Beam, mająca na celu obniżenie bardzo wysokiego poziomu złego cholesterolu związanego z genem PCSK9. Próba Beam-101 – przeciwko niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i talasemii beta (choroba krwi, która zmniejsza produkcję hemoglobiny) – już przyjmuje pacjentów. W Chinach trwają również inne badania kliniczne dotyczące leczenia talasemii beta. Mam nadzieję, że Alyssa jest preludium do wielu innych pozytywnych rezultatów.

Q. Kiedy redaktorzy jakości zostaną przetestowani w badaniu klinicznym na ludziach?

A. Musiałbyś zapytać Prime Medicine (jedną z firm współzałożycieli Liu, która opracowuje metody leczenia z wydawcami wysokiej jakości). Mają nadzieję, że do 2024 r. dopuszczą do obrotu IND (nowy lek badany). Miejmy nadzieję, że wkrótce rozpoczną się badania kliniczne.

Q. Jak wyobrażasz sobie medycynę za 10 lat?

A. Byłbym rozczarowany, gdybyśmy za 10 lat nie mieli wystarczającej liczby badań klinicznych, zarówno z wydawcami baz danych, jak i wydawcami wysokiej jakości. I mam nadzieję, że zatwierdzimy pierwsze leki, które są maszynami molekularnymi zdolnymi do wejścia do komórki pacjenta i specyficznej zmiany błędu [that’s causing] choroba genetyczna.

Mam nadzieję, że jeśli przeprowadzicie ze mną wywiad w 2033 roku, będzie sporo badań klinicznych, a nawet niektóre z pierwszych leków zatwierdzonych przez FDA, które pozwolą nam przejąć kontrolę nad naszymi genomami i nie być tak przywiązanymi do błędów ortograficznych w naszym DNA, że określić genetyczny los milionów ludzi.

Q. Napisałeś kiedyś na Twitterze, że ludzie są „szczęśliwych wypadków”.

A. Chciałem tylko zwrócić uwagę, że ewolucja jest zależna od zdarzeń losowych. Organizmy ewoluują, a ich mutacje są częściowo przypadkowe. To, że gen ewoluował w taki czy inny sposób, można uznać za szczęśliwy przypadek. Ewolucja zależy od przypadkowych zdarzeń, które sprawiają, że wyniki są stochastyczne — trudne do przewidzenia. W tym sensie fakt, że ludzie ewoluowali tak, jak ewoluowali, jest trochę kwestią szczęścia lub pecha, w zależności od perspektywy.

Q. Nie widzisz ręki Boga w żadnym aspekcie DNA?

A. Cóż, trudno odpowiedzieć na to pytanie. Bez komentarza! (śmiech)

Q. Poparłeś moratorium na edycję genów linii zarodkowej, która obejmuje zmianę określonych genów komórki jajowej, plemnika lub wczesnego zarodka. To było w 2019 roku. Czy nadal popierasz moratorium?

A. To nie jest prosta czarno-biała sprawa, jak to bywa z najważniejszymi kwestiami. Myślę, że nie ma powodu do edytowania linii zarodkowej. Przewiduję, że w przyszłości będzie więcej przypadków, zwłaszcza podczas edycji komórek somatycznych [cells that are neither eggs nor sperm cells] został wypróbowany więcej i są zatwierdzone leki. To może być lepszy moment na omówienie zalet i wad edycji genów linii zarodkowej. Na razie uważam, że stawka etyczna i naukowa jest zbyt wysoka, aby uzasadnić niewielką liczbę hipotetycznych przypadków, w których [germline gene-editing] można uznać za konieczne.

Q. Jakie przypadki przewidujesz w przyszłości?

A. Cóż, w przyszłości może być więcej chęci do edycji linii zarodkowej. Myślę, że kiedy edycja genów komórek somatycznych będzie wystarczająco dojrzała i będzie wysoki stopień pewności co do jej bezpieczeństwa i skuteczności, ludzie ponownie przyjrzą się edycji linii zarodkowej. Obecnie uważam, że nie powinno to być priorytetem.

Zapisać się do naszego cotygodniowego biuletynu, aby otrzymywać więcej anglojęzycznych wiadomości z EL PAÍS USA Edition