Genetyczny podtyp autyzmu i schizofrenii ma zduplikowany gen, który wyzwala nadaktywność mózgu

Naukowcy z Northwestern Medicine zidentyfikowali przyczynę genetycznego podtypu autyzmu i schizofrenii, który powoduje deficyty społeczne i drgawki u myszy i ludzi, badania opublikowane w czasopiśmie Komunikacja natury.

Naukowcy odkryli, że kluczową cechą tego podtypu jest zduplikowany gen, który skutkuje nadmierną aktywnością lub nadmiernym pobudzeniem obwodów mózgowych. Podtyp nazywa się zespołem duplikacji 16p11.2.

„Odkryliśmy, że myszy z tymi samymi zmianami genetycznymi, które występują u ludzi, częściej mają napady padaczkowe, a także mają deficyty społeczne” – powiedział główny autor Marc Forrest, adiunkt w dziedzinie neurologii na Northwestern University Feinberg School of Medicine.

Dr Peter Penzes, dyrektor Center for Autism and Neurodevelopment oraz profesor psychiatrii i nauk behawioralnych Ruth i Evelyn Dunbar, był głównym autorem badania, a jego zespół wykazał również, kiedy obniżyli poziom genu – PRRT2 – w zduplikowany region, aktywność mózgu myszy powróciła do normy, przywrócono normalne zachowania społeczne i zmniejszyły się napady padaczkowe.

„Nasze dane pokazują zatem, że nadmierna aktywacja mózgu może powodować zarówno napady padaczkowe, jak i deficyty społeczne w tym zespole, i że odpowiada za to zbyt dużo PRRT2” – powiedział Forrest.

Badanie przeprowadzono w laboratorium Penzesa, który jest także profesorem neurologii i farmakologii.

Ponieważ gen PRRT2 reguluje sposób, w jaki neurony komunikują się ze sobą, hamowanie synaps lub punktów połączeń między neuronami może pomóc w leczeniu zarówno napadów padaczkowych, jak i objawów autyzmu w tym zespole, powiedział Forrest. Podejście to mogłoby być również stosowane szerzej w innych typach zaburzeń neurorozwojowych z nadmierną aktywacją mózgu, co wykazano w innych podtypach.

„Nasza praca pokazuje teraz, że możemy skoncentrować nasze wysiłki na ukierunkowaniu szlaku PRRT2 na nowe terapie, które mogą potencjalnie wyleczyć podstawowe objawy zespołu duplikacji 16p11.2” – powiedział Forrest. „Jeśli dowiemy się, w jaki sposób duplikacja 16p11.2 powoduje chorobę, być może uda nam się dowiedzieć więcej o tym, co ogólnie powoduje autyzm i schizofrenię, i stworzyć lepsze metody leczenia”.

Zaburzenia neurorozwojowe dotykają 10 milionów w USA

Zaburzenia neurorozwojowe, takie jak niepełnosprawność intelektualna, autyzm i schizofrenia, są powszechne i dotykają około 3 procent, czyli około 10 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych, ale nie są dostępne żadne skuteczne metody leczenia. Zespół duplikacji 16p11.2 dotyka około 0,3 procent tych osób lub około 30 000 osób w USA

„Brakuje nam jasnego zrozumienia, co powoduje zaburzenia neurorozwojowe, dlatego trudno jest zaprojektować dobre metody leczenia” – powiedział Forrest.

Różne zmiany w sekwencji DNA mogą powodować zaburzenia neurorozwojowe

Badania genetyczne w ostatniej dekadzie nauczyły naukowców, że wiele różnych zmian w sekwencji DNA może powodować zaburzenia neurorozwojowe. Jednym z przykładów są warianty liczby kopii (CNV).

CNV to delecje lub duplikacje chromosomalnego DNA. W przeciwieństwie do trisomii 21 (zespół Downa), w której kopiowany jest cały chromosom, w CNV dotyczy to tylko niewielkiej ilości materiału genetycznego. W CNV, który badał Penzes i jego zespół (duplikacja 16p11.2), około 30 genów na chromosomie 16 jest zduplikowanych.

Naukowcy jako pierwsi przyjrzeli się zmianom białek zachodzącym w obecności duplikacji 16p11.2 w modelu mysim.

„Jest to ważne, ponieważ białka są faktycznymi elementami budulcowymi mózgu i obwodów neuronalnych i oferują unikalne spostrzeżenia w porównaniu z ekspresją mRNA, na którą badacze patrzyli wcześniej” – powiedział Forrest.

Ta praca jest częścią wysiłków Centrum ds. Autyzmu i Neurorozwoju, aby zrozumieć przyczyny autyzmu i związane z nim warunki.

Współautorami Northwestern są dr Marc Dos Santos; dr Nicolas Piguel; Vikrama Bagchi; Leonarda Dionizego; Yi-Zhi Wang, PhD, adiunkt na Wydziale Neurologii Behawioralnej; dr Jeffrey Savas, adiunkt neurologii na oddziale neurologii behawioralnej; Nicole Hawkins, PhD, adiunkt na wydziale Farmakologii; Dina Simkin, PhD, adiunkt na Wydziale Neurologii Oddziału Chorób Nerwowo-Mięśniowych; Alfred L. George Jr., MD, przewodniczący i profesor farmakologii Alfred Newton Richards; oraz dr Jennifer Kearney, profesor nadzwyczajny farmakologii.

Badania zostały sfinansowane z grantów R01MH097216 z Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego i R01NS114977 z Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udarów Narodowego Instytutu Zdrowia.