Doktor Kevin Marks w ciągu swojej 20-letniej kariery poszukiwacza leków przeciwnowotworowych brał udział w udanych wysiłkach na rzecz tworzenia znaczących leków, w tym jako kierownik działu odkrywania leków onkologicznych w Instytutach Badań BioMedycznych Novartis (NIBR) i kierownik działu biologii w Agios Pharmaceuticals. Mimo to Marks nie mógł spać z powodu problemu lekooporności na raka.

„Zbyt często rzeczywiste korzyści dla pacjentów są krótkotrwałe, ponieważ nowotwory są niejednorodne i szybko pojawia się oporność na leki” – stwierdził Marks. Jego zaangażowanie w sprawę doprowadziło go do objęcia stanowiska przedsiębiorcy-rezydenta w Google Ventures (GV). „Czułem, że aby mieć szansę na zrobienie czegoś naprawdę wyjątkowego, muszę zacząć od czystej kartki papieru”.

Dwa lata temu Marks zdecydował, że musi zmienić 30-letni scenariusz odkrycia leku na raka…znaleźć onkogen, zahamować onkogen. Zamiast tego zaczął szukać sposobów aktywacji szlaków onkogenów.

Wraz z Billem Sellersem, dyrektorem programu onkologicznego w Broad Institute, oraz Mike’iem Dillonem, doktorem, byłym CSO w IDEAYA Biosciences i byłym globalnym szefem chemii odkrywczej w onkologii w NIBR, Marks jest współzałożycielem Delphia Therapeutics w celu opracowywania ukierunkowanych leki przeciwnowotworowe oparte na zaskakującej podatności raka na nadmierną aktywację onkogenu.

Za finansowaniem serii A o wartości 67 milionów dolarów, kierowanym przez GV, Nextech Invest, Polaris Innovation Fund i Alexandria Venture Investments, Delphia integruje genetykę nowotworów, nowatorskie podejścia do genomiki funkcjonalnej i badania nad opornością na leki hamujące, aby zidentyfikować cele, które powodują nadmierną aktywację onkogenów.

„Nowotwory nie tolerują nadmiernej aktywacji onkogenów, co jest zaskakujące, ale potężne” – stwierdził Marks. „Okazuje się, że starożytni Grecy uważali „nic w nadmiarze” za jedną z najważniejszych koncepcji życia. Było to tak znaczące, że wyrzeźbiono je dużymi literami nad najważniejszym budynkiem w najważniejszym mieście wczesnej Grecji, świątynią w Delfach – kolebką ludzkości i cywilizacji. Uznali, że warto pisać na ścianach i zgodziliśmy się! Dlatego nazwaliśmy naszą firmę Delphia.”

Zapisane w gwiazdach

W GV Marks miał czas i możliwości, aby rozpocząć poszukiwanie dowodów na inne słabe punkty i cechy, które stają się kluczowymi cechami nowotworów lekoopornych.

Poszukiwania te doprowadziły Marksa do króliczej nory w literaturze naukowej na temat niektórych typowych skutków, gdy nowotwory stają się oporne na inhibitory onkogenne. To doprowadziło go do eleganckiej pracy od Sellersa, który akurat pracował po drugiej stronie ulicy od biura GV w Cambridge. Marks zadzwonił do Sprzedających, aby zaprosić go do omówienia kilku pomysłów.

„[Bill] wszedł do pokoju, nachylił się i zapytał: „Czy chodzi o nadmierną aktywację onkogenów, a nie o ich hamowanie?” Marks przypomniał sobie. „Przy lekkiej ciszy po prostu się uśmiechnąłem. On również się uśmiechnął i otworzył laptopa; okazuje się, że jego laboratorium podążało tym samym śladem okruchów chleba”.

Sprzedawcy spędzili kilka lat na prowadzeniu podstawowych badań nad genetyką nowotworów, aby przewidzieć, jakie leki zastosować w onkologii. Wykorzystując genetykę człowieka, Sellers odkrył, że oprócz tego, jak onkogeny wpływają na biologię raka, istnieją wzorce, które w przypadku nadmiernej aktywacji są szkodliwe dla powstawania nowotworów – znane jako śmiertelność aktywacyjna.

„Niektóre poziomy aktywności są zbyt wysokie, aby nowotwór mógł je tolerować” – wyjaśnił Marks. „Jest to zapisane w kodzie genetyki nowotworów, co oznacza, że ​​niektóre z tych samych podstawowych danych, które przewidują sukces w onkologii, mogą zostać wykorzystane i wykorzystane w naszych badaniach”.

„Bill wyraźnie pokazał, że nie jest to prawdą tylko w jednym czy dwóch badaniach przypadków odbiegających od normy, ale że jest to powszechne zjawisko obserwowane w przypadku niektórych najważniejszych i najbardziej rozpowszechnionych onkogenów. Chociaż znajdowaliśmy się na podobnych orbitach, nigdy się nie spotkaliśmy. Ale już od pierwszego spotkania wiedzieliśmy, że powinniśmy połączyć siły w sprawie Delphii”.

To pierwsze spotkanie w GV zapoczątkowało współpracę pomiędzy Marks i Sellers, a Sellers zaprosił Dillona, ​​swojego wieloletniego współpracownika. To było idealne dopasowanie. W końcu nazwa Delphia Therapeutics przywołuje na myśl obraz potężnej starożytnej wyroczni.

Odwrócenie biegunów

Proces Delphia Therapeutics rozpoczyna się od identyfikacji ścieżek podatnych na nadmierną aktywację. Każdy szlak w komórkach, który ma kluczowe znaczenie dla ich wzrostu i przeżycia, jak ma to miejsce w przypadku prawie każdego szlaku nowotworowego, ma wiele sposobów, aby komórka go regulować – posiada regulatory, które mogą go włączać i wyłączać.

„Przypuszcza się, że kontrola homeostazy, czyli regulacja endogenna, jest ważna, a normalne komórki mają do tego wiele sposobów” – powiedział Marks. „Mają wiele sposobów na zawracanie ścieżki w górę i w dół. Mutacje powodujące raka, które napędzają te szlaki, psują i wyłączają większość tych regulacji. Ograniczona pozostała regulacja staje się wówczas wrażliwością (lub piętą achillesową) nowotworu.”

Platforma Delphia wykorzystuje zestaw technik integrujących w celu identyfikacji ścieżek z genetycznymi dowodami śmiertelności aktywacyjnej. Następnie wykorzystuje genomikę funkcjonalną i inne narzędzia do identyfikowania słabych punktów regulacyjnych. Następnie, niezależnie od najlepszej strategii narkotykowej polegającej na udoskonaleniu tego węzła, zabierają ją do laboratorium i kontynuują odkrywanie leków.

Według Marksa Delphia planuje opracować biomarker genetycznej selekcji pacjentów ze względu na fundamentalne korzenie biologii w genetyce człowieka.

„To, co robimy naukowo, jest odwrotnością trzech dekad terapii celowanej w medycynie precyzyjnej i onkologii, ale korzyści płynące z tego podręcznika medycyny precyzyjnej nadal odnoszą się do tego, co robimy — to znaczy prospektywnie identyfikujemy pacjentów, którzy najprawdopodobniej zareagują, – wyjaśnił Marks.

„Włączymy ich do badań klinicznych już na początku naszych badań klinicznych, dzięki czemu będziemy mieli przewagę, jaką daje onkologia medycyny precyzyjnej, czyli możliwość uzyskania wczesnych dowodów na skuteczność leku u ludzi i wykorzystania ich do podejmowania decyzji. Mamy więc wszystkie cechy medycyny precyzyjnej. Po prostu zmieniamy polaryzację leku.”

Narzędzia tamtych czasów

Marks powiedział, że w miarę opracowywania tej historii przez jego zespół reakcja czołowych biologów zajmujących się nowotworami nie była zaskoczeniem. „Oni mówią: «To ma sens, ale tak naprawdę nigdy jeszcze nie zastanawialiśmy się ani nie wymyśliliśmy, jak zamienić to w leki»” – powiedział Marks.

Podejście Delphi jest obecnie wykonalne ze względu na dwa czynniki. Pierwszą z nich jest możliwość gromadzenia dowodów na to zjawisko w genetyce nowotworu, którą definiuje się jako brak czegoś, a nie obecność mutacji lub sygnału.

Na przykład, gdy dwa różne onkogeny mogą aktywować dany szlak, nigdy nie występują razem, ponieważ połączenie ich powoduje zbyt dużą aktywność. Naukowo nazywa się to wzajemną wyłącznością i można to odkryć tylko wtedy, gdy szukasz czegoś, czego nie ma. Mając wystarczającą moc statystyczną i dane od sekwencjonowanych pacjentów, analizy mogą wykryć nie tylko zwiększoną aktywność, ale także to, czego brakuje w zestawie danych. Pięć lub dziesięć lat temu nie było wystarczających danych, aby zidentyfikować w ludzkich danych genetycznych kandydatów na śmiertelność aktywacyjną. Jednakże w A 2023 Genetyka natury artykułSellers i jego zespół odkryli nowe zależności hiperaktywacji szlaku w podgrupach nowotworów jelita grubego z mutacją APC, gdzie dalsza aktywacja szlaku WNT przez knockdown APC lub bezpośrednią nadekspresję β-kateniny doprowadziła do silnego działania przeciwnowotworowego w modelach ksenoprzeszczepów i organoidach pochodzących od pacjentów.

Narzędzia są ważnym elementem drugiego czynnika. W ciągu ostatnich 5–W ciągu 10 lat w obecnych metodach odkrywania małych cząsteczek wprowadzono liczne udoskonalenia funkcji krokowych, takie jak zakłócanie interakcji białko-białko lub identyfikacja kieszeni allosterycznej na obiekcie docelowym. Delphia wykorzystuje najnowocześniejsze narzędzia genomiki funkcjonalnej, aby przełożyć tę wiedzę na odkrywanie leków.

Według Marksa Delphia poczyniła szybkie postępy dzięki sile i przejrzystości nauki. Pomimo trudnych warunków w 2023 r., Delphia pomyślnie opracowała programy odkrywania leków, które stały się podstawą serii A, która poprowadzi każdego kandydata przez testy przedkliniczne aż do kliniki. Ponadto tezy biologiczne Delphii opierają się na biologii fundamentalnej, co pozwala jej unikać ryzyka technologicznego, handlowego i konkurencyjnego.

„Jesteśmy pionierami w zupełnie nowej dziedzinie, badając niektóre z największych onkogenów, a tym samym największe populacje pacjentów w onkologii” – wyjaśnił Marks. „To część tego, co uczyniło tę atrakcyjną szansę, oprócz nowatorskiej nauki, polegającą na tym, że w miarę postępów każdy krok stopniowo zmniejsza ryzyko biologiczne, a jest to jedyny obszar, którego będziemy się trzymać w miarę postępów. Postępujemy zgodnie ze schematem największych hitów w opracowywaniu leków onkologicznych, aby zapewnić pacjentom to nowe podejście”.