Przez Fen-Biao Gao | 24 marca 2023 r

Około 55 milionów ludzi na całym świecie cierpi na demencję, taką jak choroba Alzheimera. Niedawno u aktora Bruce’a Willisa zdiagnozowano otępienie czołowo-skroniowe lub FTD, rzadki rodzaj demencji, który zwykle dotyka ludzi w wieku od 45 do 64 lat. W przeciwieństwie do choroby Alzheimera, w której głównym początkowym objawem jest utrata pamięci, FTD zazwyczaj wiąże się ze zmianami w zachowaniu .

Początkowe objawy FTD mogą obejmować zmiany w osobowości, zachowaniu i produkcji języka. Na przykład niektórzy pacjenci z FTD wykazują niewłaściwe zachowania społeczne, impulsywność i utratę empatii. Inni mają trudności ze znalezieniem słów i wyrażeniem siebie. Ta podstępna choroba może być szczególnie trudna dla rodzin i bliskich. Nie ma lekarstwa na FTD i nie ma skutecznych metod leczenia.

Do 40% przypadków FTD ma historię rodzinną, co oznacza, że ​​w rodzinie może występować przyczyna genetyczna. Odkąd naukowcy zidentyfikowali pierwsze mutacje genetyczne, które powodują FTD w 1998 r., z chorobą powiązano ponad tuzin genów. Odkrycia te stanowią punkt wyjścia do określenia mechanizmów leżących u podstaw dysfunkcji neuronów i obwodów nerwowych w mózgu oraz do wykorzystania tej wiedzy do zbadania potencjalnych podejść do leczenia.

Jestem naukowcem, który bada rozwój FTD i powiązanych zaburzeń, w tym choroby neuronu ruchowego stwardnienia zanikowego bocznego lub ALS. ALS, znany również jako choroba Lou Gehriga, powoduje postępujące osłabienie mięśni i śmierć. Odkrycie podobieństw patologicznych i genetycznych między FTD i ALS może prowadzić do nowych sposobów leczenia obu chorób.

Genetyczne przyczyny FTD

Geny zawierają instrukcje, których używają komórki do wytwarzania białek, które wykonują funkcje niezbędne do życia. Zmutowane geny mogą skutkować zmutowanymi białkami, które tracą swoją normalną funkcję lub stają się toksyczne.

To, w jaki sposób zmutowane białka przyczyniają się do FTD, było przedmiotem intensywnych badań od dziesięcioleci. Na przykład jedno z kluczowych białek w FTD, zwane tau, pomaga stabilizować pewne struktury w neuronach i może tworzyć grudki w chorych mózgach. Inne kluczowe białko, progranulina, reguluje wzrost komórek i część komórki zwaną lizosomem, która rozkłada komórkowe produkty przemiany materii.

Co ciekawe, najczęstsza mutacja genetyczna w FTD – w genie o nazwie C9orf72 – również powoduje ALS. W rzeczywistości, oprócz mutacji w genach kodujących tau i progranulinę, większość mutacji genetycznych powodujących FTD powoduje również ALS. Inne białko, TDP-43, tworzy skupiska w mózgach ponad 95% przypadków ALS i prawie połowy przypadków FTD. Tak więc zaburzenia te mają bliskie powiązania w genetyce i patologii.

Geny modyfikujące

Ta sama mutacja genetyczna może powodować FTD u jednego pacjenta, ALS u innego lub objawy zarówno FTD, jak i ALS w tym samym czasie. Co ciekawe, niektórzy ludzie, którzy są nosicielami tych mutacji genetycznych, mogą nie mieć żadnych wyraźnych objawów przez dziesięciolecia.

Jednym z powodów, dla których ta sama mutacja może powodować zarówno FTD, jak i ALS, jest to, że oprócz stylu życia i czynników środowiskowych, inne geny mogą również wpływać na to, czy zmutowane geny prowadzą do choroby. Zidentyfikowanie tych genów modyfikujących w FTD, ALS i innych chorobach neurodegeneracyjnych może prowadzić do nowych podejść terapeutycznych poprzez zwiększenie aktywności tych, które chronią przed chorobą lub tłumienie aktywności tych, które promują chorobę.

Geny modyfikujące od dawna były przedmiotem badań w moim laboratorium na University of Massachusetts Chan Medical School. Kiedy moje laboratorium znajdowało się jeszcze w San Francisco, współpracowaliśmy z neurologiem Brucem Millerem i wygenerowaliśmy pierwsze linie komórek macierzystych od pacjentów z FTD z mutacjami progranuliny i C9orf72. Te komórki macierzyste można przekształcić w neurony, aby naukowcy mogli je badać na szalce Petriego. Mój zespół wykorzystuje również muszki owocowe do identyfikacji genów modyfikujących, a następnie testuje, w jaki sposób wpływają one na chorobę w neuronach pacjentów z FTD lub ALS.

Na przykład, w ścisłej współpracy z biologiem komórkowym J. Paulem Taylorem, moje laboratorium jako jedno z pierwszych odkryło mały podzbiór genów modyfikujących, które pomagają transportować cząsteczki do lub z jądra neuronu. Odkryliśmy również geny modyfikujące, które kodują niektóre białka pomagające w naprawie uszkodzonego DNA. Celowanie w te geny modyfikujące za pomocą technik wyciszania genów opracowanych przez laureata Nagrody Nobla Craiga Mello i innych naukowców z UMass Chan może zaoferować potencjalne metody leczenia.

Leczenie zmian behawioralnych w FTD

Ponieważ mózg jest niezwykle złożonym narządem, zrozumienie przyczyn zmian osobowości i zachowania u pacjentów z FTD może być bardzo trudne.

Przez lata mój zespół wykorzystywał myszy do badania przyczyn tych zmian. Na przykład odkryliśmy, że zmniejszona interakcja społeczna, którą zaobserwowaliśmy u myszy poddanych inżynierii genetycznej z FTD, jest powiązana z dwoma różnymi białkami chorobowymi w tej samej części mózgu, co sugeruje, że ten objaw może być spowodowany defektami w tym samym obwodzie nerwowym. Deficyty te można odwrócić, wstrzykując cząsteczkę zwaną mikroRNA-124 do kory przedczołowej, części mózgu kontrolującej zachowania społeczne.

Co więcej, wraz z moim długoletnim współpracownikiem, neurobiologiem Wei-Dong Yao, nasze laboratoria odkryły, że myszy z FTD mają defekty w synapsach w tej części mózgu. Synapsy to obszary, w których neurony stykają się ze sobą i odgrywają ważną rolę w transporcie informacji w układzie nerwowym. Niedawno odkrył, że brak empatii w innym mysim modelu FTD można odwrócić poprzez zwiększenie aktywności w korze przedczołowej.

Dalsze badania mające na celu zrozumienie mechanizmów molekularnych i obwodów mózgowych stojących za FTD dają nadzieję, że jej niszczycielskie objawy, w tym zmiany behawioralne i osobowościowe, będą możliwe do wyleczenia w przyszłości.

Ten artykuł profesora neurologii UMass Chan Medical School w Fen-Biao Gao został ponownie opublikowany w The Conversation na licencji Creative Commons.