Według naukowców z Vanderbilt University Medical Center i Massachusetts General Hospital, czynniki genetyczne w niewielkim, ale znaczącym stopniu przyczyniają się do ciężkiej depresji, na którą nie można zastosować standardowej terapii.

Stwierdzono, że dziedziczność depresji opornej na leczenie (TRD) w znacznym stopniu pokrywa się genetycznie ze schizofrenią, zaburzeniami koncentracji uwagi, cechami poznawczymi, alkoholem i paleniem tytoniu oraz wskaźnikiem masy ciała (BMI), co sugeruje wspólną biologię i potencjalnie nowe możliwości leczenia .

W raporcie opublikowanym 15 maja br Amerykański Dziennik Psychiatriizapewnia wgląd w genetykę i biologię leżącą u podstaw TRD, wspiera użyteczność szacowania prawdopodobieństwa choroby na podstawie danych klinicznych do badań genomicznych oraz „kładzie podwaliny pod przyszłe wysiłki mające na celu zastosowanie danych genomicznych do celów opracowywania biomarkerów i leków”.

„Pomimo dużego odsetka pacjentów z TRD biologia pozostaje słabo poznana. Nasza praca zapewnia genetyczne wsparcie dla nowych biologicznych kierunków do zbadania w celu wypełnienia tej luki” – powiedział dr Douglas Ruderfer, profesor nadzwyczajny medycyny (Genetic medycyny), psychiatrii i informatyki biomedycznej.

„Ta praca wreszcie daje nam nowe wskazówki, zamiast wymyślać w kółko te same leki przeciwdepresyjne na niezwykle powszechną chorobę” – powiedział Roy Perlis, lekarz medycyny, profesor psychiatrii w Harvard Medical School i dyrektor MGH Center for for Leki eksperymentalne i diagnostyka.

Prawie 2 na 10 osób w Stanach Zjednoczonych doświadcza ciężkiej depresji, a mniej więcej jedna trzecia z nich nie reaguje na leczenie i terapie przeciwdepresyjne. TRD wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem samobójstwa.

Pomimo dowodów na to, że oporność na leczenie może być cechą dziedziczną, „architektura genetyczna” tej choroby pozostaje niejasna, głównie ze względu na brak spójnej i rygorystycznej definicji oporności na leczenie oraz wyzwanie, jakim jest rekrutacja wystarczającej liczby uczestników badań do badań.

Aby pokonać te bariery, badacze wybrali substytut stanu – czy osoba, u której zdiagnozowano duże zaburzenie depresyjne, przeszła terapię elektrowstrząsami (ECT).

ECT przykłada niskie napięcie do głowy, aby wywołać uogólniony napad bez drgawek mięśni. Około połowa pacjentów z TRD reaguje na EW, która, jak się uważa, łagodzi objawy poprzez stymulację „przebudowy” obwodów mózgowych po ich przerwaniu przez prąd elektryczny.

Aby mieć pewność, że badanie miało wystarczającą moc i obejmowało wystarczającą liczbę pacjentów, od których można było uzyskać prawidłowe wyniki, naukowcy opracowali model uczenia maszynowego, który pozwala przewidzieć, na podstawie informacji klinicznych zarejestrowanych w elektronicznej karcie zdrowia (EHR), którzy pacjenci byli najczęściej prawdopodobnie zostanie poddany terapii EW.

Naukowcy zastosowali ten model do EHR i biobanków Mass General Brigham i VUMC i potwierdzili wyniki, porównując przewidywane przypadki z rzeczywistymi przypadkami EW zidentyfikowanymi za pośrednictwem systemu opieki zdrowotnej Geisinger w Pensylwanii oraz programu Million Veteran Programu Departamentu Spraw Weteranów Stanów Zjednoczonych.

Ponad 154 000 pacjentów z czterech systemów opieki zdrowotnej posiadających dokumentację medyczną i genotypy lub sekwencje ich próbek DNA objęto badaniem asocjacyjnym obejmującym cały genom, które może zidentyfikować powiązania genetyczne z warunkami zdrowotnymi (w tym przypadku marker TRD). .

W badaniu zidentyfikowano geny skupione w dwóch lokalizacjach, czyli loci, na różnych chromosomach, które w istotny sposób korelowały z prawdopodobieństwem EW przewidywanym przez model. Pierwszy locus pokrywał się z wcześniej opisaną lokalizacją chromosomową powiązaną ze wskaźnikiem masy ciała (BMI).

Zależność ECT–BMI była odwrotna – u pacjentów z mniejszą masą ciała ryzyko wystąpienia oporności na leczenie było wyższe.

Odkrycie to potwierdzają badania, które wykazały, że pacjenci z jadłowstrętem psychicznym, zaburzeniem odżywiania charakteryzującym się wyjątkowo niską masą ciała, są bardziej niż pacjenci z wyższym BMI oporni na leczenie współistniejącej depresji.

Drugie miejsce związane z EW wskazuje na gen, który ulega silnej ekspresji w obszarach mózgu regulujących masę ciała i apetyt. Ostatnio gen ten powiązano także z chorobą afektywną dwubiegunową, poważną chorobą psychiczną.

Obecnie prowadzone są duże badania mające na celu zebranie dziesiątek tysięcy przypadków EW do badania kliniczno-kontrolnego.

Potwierdzenie powiązania między markerem ECT dla TRD a złożonymi szlakami metabolicznymi leżącymi u podstaw przyjmowania pokarmu, utrzymywania masy ciała i bilansu energetycznego może otworzyć drzwi do nowych, skuteczniejszych metod leczenia dużych zaburzeń depresyjnych – twierdzą naukowcy.

Współautorami z VUMC byli dr JooEun Kang, doktor medycyny, Michael Ripperger, Drew Wilimitis, Theodore Morley, dr Lide Han, doktor medycyny Stephan Heckers i doktor medycyny Colin G. Walsh; w MGH byli to m.in. Thomas McCoy, MD i Victor Castro.