Treść artykułu

Ostra białaczka szpikowa u dzieci lub pAML to rak krwi wieku dziecięcego, który okazał się mylący dla klinicystów i badaczy, z wysokim odsetkiem nawrotów i stosunkowo niewielką liczbą zidentyfikowanych mutacji genetycznych (w porównaniu z wersją dla dorosłych), które mogłyby wyjaśnić jego przyczynę.

W nowym badaniu, opublikowanym w wydaniu Cell Reports z 7 marca 2023 r., międzynarodowy zespół kierowany przez naukowców i lekarzy z University of California San Diego School of Medicine wdrożył szereg narzędzi analitycznych i do łączenia genów, aby głębiej przeanalizować tajemnice mutacji w pAML.

„W porównaniu z AML u dorosłych, AML u dzieci wiąże się ze stosunkowo niewielką liczbą znanych mutacji, co prawdopodobnie wynika z faktu, że dzieci nie były jeszcze zbyt narażone na czynniki środowiskowe, które uszkadzają DNA” – powiedziała starsza autorka badań, dr Catriona Jamieson, profesor medycyny, dyrektor Sanford Stem Cell Institute i hematolog specjalizujący się w chorobach krwi.

„Nasza hipoteza była taka, że ​​czynnikami napędzającymi nie były zmiany genomowe, ale raczej występujące w procesach transkryptomicznych i epitranskryptomicznych”.

Transkryptom opisuje cały RNA wyrażany przez geny w organizmie, takim jak osoba. RNA służy do przekazywania informacji genetycznych (DNA) potrzebnych do wytwarzania białek i wykonywania lub regulowania funkcji komórkowych. Transkryptomika służy do poznania, w jaki sposób geny są włączane i wyłączane w różnych komórkach i jak może to być powiązane z niektórymi chorobami. Epitranskryptom odnosi się do wszystkich modyfikacji RNA zachodzących w komórce.

W swoich badaniach Jamieson i współpracownicy z UC San Diego i Holandii wskazali deregulację splicingu – część procesu dekodowania instrukcji genów na białka – która powoduje podatność terapeutyczną na małocząsteczkowy inhibitor splicingu o nazwie Rebecsinib.

W badaniach opublikowanych w zeszłym miesiącu Jamieson i współpracownicy donieśli, że Rebecsinib, eksperymentalny lek, odwrócił złośliwą hiperedycję przez wywołane stanem zapalnym białko znane jako ADAR1 p150, które promuje wyciszanie układu odpornościowego, przerzuty i oporność terapeutyczną w 20 różnych typach raka, w tym białaczce .

„Nasze odkrycia sugerują nowe podejście do wykrywania i celowania w komórki macierzyste białaczki opornej na leczenie w pediatrycznej AML i innych nowotworowych komórkach macierzystych, które stają się oporne na leczenie w wyniku deregulacji splicingu” – powiedział Jamieson.

O pAML

Szacuje się, że w Stanach Zjednoczonych 54 000 dzieci i nastolatków żyje z rakiem krwi lub jest w stanie remisji, przy czym białaczka jest najczęstszą przyczyną ponad jednej czwartej przypadków.

PAML to rodzaj białaczki, w której szpik kostny wytwarza dużą liczbę nieprawidłowych komórek krwi. U zdrowych dzieci szpik kostny wytwarza komórki macierzyste krwi, które z czasem stają się różnymi typami dojrzałych komórek krwi. Szpikowe komórki macierzyste mogą stać się krwinkami czerwonymi przenoszącymi tlen do tkanek; granulocyty, które są białymi krwinkami, które pomagają zwalczać infekcje; lub płytek krwi, które tworzą skrzepy, aby zatrzymać krwawienie. Limfoidalne komórki macierzyste stają się limfocytami – białymi krwinkami, które są częścią układu odpornościowego.

Dokładna przyczyna pAML nie jest znana, ale dzieci z pewnymi zaburzeniami genetycznymi, takimi jak zespół Downa lub niedokrwistość Fanconiego, zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka.

W AML szpikowe komórki macierzyste zwykle stają się rodzajem niedojrzałych białych krwinek zwanych mieloblastami. Te komórki białaczkowe nie działają jak zdrowe białe krwinki, ale gromadzą się we krwi i szpiku kostnym, wypierając zdrowe komórki i prowadząc do infekcji, anemii lub łatwego krwawienia. Kiedy komórki AML rozprzestrzeniają się poza krew do innych tkanek, w tym do mózgu, narządów wewnętrznych i skóry, mogą tworzyć guzy lite.

Leczenie pAML poczyniło znaczne postępy. W latach 80. prawie wszystkie dzieci, u których zdiagnozowano tę chorobę, zmarły; dziś przeżywa do 75%, ale sukces zależy od kompleksowej diagnostyki, intensywnej terapii i skutecznej opieki podtrzymującej. W miejscach, gdzie brakuje tych elementów, wskaźniki przeżywalności mogą spaść poniżej 50%.

Współautorami badania są: Inge van der Werf, Phoebe Mondala, Kathleen Steel, Larisa Balaian, Luisa Ladel, Cayla Mason, Raymond Diep i Jessica Pham, Warren C. Chan, Adam Mark, James J. La Clair, Peggy Wentworth, Kathleen M. Fisch, Leslie Crews, Thomas C. Whisenant, Michael D. Burkart i Mary E. Donohoe, wszyscy z UC San Diego; Jacqueline Cloos, Centrum Medyczne Uniwersytetu Amsterdamskiego; oraz Gertjan JL Kaspers, Princess Máxima Centre for Pediatric Oncology and Emma Children’s Hospital, Holandia.

Finansowanie i wsparcie dla tych badań pochodziło częściowo od Padres Pedal the Cause, National Institutes of Health (dotacje R01CA205944, R01DK114468-01, 2P30CA023100-28, UL1TR001442), California Institute for Regenerative Medicine (TRAN1-10540), MPN Research Foundation, LLS Blood Cancer Discoveries, NASA (NRA NNJ13ZBG001N), Moores Family Foundation, Koman Family Foundation, Sanford Stem Cell Institute i UC San Diego Moores Cancer Center.

Ujawnienie: Michael Burkhart jest współzałożycielem Aspera Biomedicines. Catriona Jamieson jest współzałożycielką Aspera Biomedicines i Impact Biomedicines i otrzymała tantiemy za własność intelektualną licencjonowaną przez Forty Seven Inc.