Najpoważniejszym nowotworem skóry na świecie jest czerniak skóry. Szacuje się, że w 2020 r. zdiagnozowano około 325 000 nowych przypadków czerniaka, a 57 000 osób zmarło z powodu tej choroby.

Jednak dając nową nadzieję pacjentom z czerniakiem, badacze wskazali mechanizm stojący za jednym z podstępnych sposobów, w jaki komórki nowotworowe czerniaka nabywają oporność na terapię celowaną – delecje genomowe.

W genetyce delecja to mutacja, w której część chromosomu lub sekwencji DNA zostaje pominięta podczas replikacji DNA, co powoduje jej zniknięcie.

Komórki nowotworowe usuwają części genu BRAF w odpowiedzi na leczenie, zmieniając białko BRAF w taki sposób, że brakuje mu regionów docelowych dla leków będących inhibitorami BRAF.

Świadomość, że przyczyną są delecje genomowe, otwiera nowe możliwości opracowania terapii, które mogłyby skuteczniej pomóc pacjentom z mutacjami BRAF.

Francisco Aya Moreno, onkolog i absolwent studiów doktoranckich w Centrum Regulacji Genomu (CGR) w Hiszpanii, mówi: „Lekooporność czerniaka stanowi ogromny problem kliniczny, ponieważ występuje u prawie wszystkich pacjentów z mutacją BRAF leczonych inhibitorami BRAF/MEK i istnieje niewiele alternatyw terapeutycznych lub nie ma ich wcale.

„Istnieje pilna potrzeba zrozumienia wielu różnych mechanizmów leżących u ich podstaw i znalezienia nowych strategii radzenia sobie z tym stale ewoluującym wyścigiem zbrojeń” – mówi Aya Moreno, główna autorka artykułu szczegółowo opisującego odkrycie w Raporty komórkowe.

Około połowa wszystkich pacjentów z czerniakiem ma nowotwory z mutacjami w genie BRAF na chromosomie 7, który pomaga kontrolować wzrost komórek. Jednakże, gdy jest zmutowany, co może mieć miejsce w przypadku wielu różnych typów nowotworów, może zamiast tego powodować niekontrolowany wzrost i podział komórek.

Odkrycie mutacji BRAF doprowadziło do opracowania terapii celowanych hamujących jego funkcję. Niestety u około połowy chorych na czerniaka z mutacjami BRAF następuje nawrót w ciągu roku.

Nowe badanie wykazało, że komórki nowotworowe tworzą alternatywne wersje białka BRAF (altBRAF), którym brakuje regionów docelowych przez inhibitory BRAF, poprzez delecje genomowe.

„Od lat wiedzieliśmy, że niektórzy pacjenci wytwarzają altBRAF, które pomagają nowotworowi oprzeć się leczeniu, ale źle zrozumieliśmy mechanizm ich powstawania” – wyjaśnia współautor Juan Valcárcel, profesor ds. badań w Katalońskim Instytucie Badań i Studiów Zaawansowanych oraz badacz w CGR.

Co zaskakujące, naukowcy znaleźli dowody na te same delecje genomowe w czerniakach, które nie były jeszcze leczone, co oznacza, że ​​w czerniakach mogą w naturalny sposób rozwinąć się mechanizmy naśladujące lekooporność bez narażenia na leki. Identyfikacja i ukierunkowanie tych wczesnych mechanizmów oporności poprzez badania genetyczne przed rozpoczęciem leczenia może poprawić skuteczność terapii pierwszego rzutu.

„Pojawia się nowa klasa leków zwana inhibitorami RAF drugiej generacji. W przeciwieństwie do inhibitorów BRAF, leki te mają szerokie spektrum działania, dlatego mogą potencjalnie hamować działanie altBRAF” – dodaje Aya Moreno

„Badania kliniczne oceniające ich skuteczność powinny również zostać rozszerzone, aby objąć pacjentów z czerniakiem z prawidłowo funkcjonującym genem BRAF i być może w przypadku innych typów nowotworów wykazujących ekspresję altBRAF”.