San Francisco — 13 listopada 2023 r. — Naukowcy z Gladstone Institutes odkryli, że rzadki wariant genetyczny znany jako „mutacja Christchurch” może blokować szkodliwe działanie apolipoproteiny E4, najlepiej poznanego czynnika ryzyka najczęstszej postaci choroby Alzheimera.

Od dawna wiadomo, że gen apolipoproteiny E (APOE) wpływa na ryzyko choroby Alzheimera poprzez trzy główne warianty: E2 (niskie ryzyko), E3 (średnie ryzyko) i E4 (wysokie ryzyko). Niedawno wykryto zmianę genetyczną w tym genie, „mutację Christchurch”, u kobiety, u której nie rozwinęła się choroba Alzheimera, mimo że odziedziczyła inny gen wywołujący bardzo rzadką, ale wysoce agresywną postać choroby, podnoszącą ryzyko możliwość, że mutacja Christchurch może chronić przed chorobą Alzheimera.

Teraz naukowcy z Gladstone Institutes sprawdzili, czy mutacja w Christchurch może również chronić przed szkodliwym działaniem APOE4, który jest ważnym czynnikiem ryzyka najczęstszej postaci choroby Alzheimera. Naukowcy odkryli, że inżynieria mutacji Christchurch w genie APOE4 zmniejsza zależną od APOE4 akumulację białka tau, zapalenie układu nerwowego i neurodegenerację w modelach choroby Alzheimera.

„To naprawdę ekscytujące, że mutacja z Christchurch może prowadzić do tak szerokiej ochrony” – mówi badacz Gladstone Yadong Huang, lekarz medycyny i starszy autor nowego badania opublikowanego w Nature Neuroscience. „Otwiera drzwi do nowatorskich interwencji terapeutycznych, które mogłyby naśladować korzystne skutki tej mutacji”.

Złożona genetyka

W 2019 roku badacze dowiedzieli się o kobiecie z okolic Medellin w Kolumbii, która uniknęła losu swojej rodziny w postaci wczesnej choroby Alzheimera. Ona i wielu członków jej dalszej rodziny jest nosicielami wariantu genu PSEN1, który powoduje rzadką, ale bardzo agresywną postać choroby Alzheimera o wczesnym początku. Miała jednak także inną mutację – niewielką zmianę w genie APOE, znaną jako mutacja Christchurch. Tę samą mutację zidentyfikowano kilkadziesiąt lat wcześniej w rodzinie w Christchurch w Nowej Zelandii i wykazano, że ma ona wpływ na poziom cholesterolu i choroby serca.

„Wydawało się prawdopodobne, że ta kobieta była chroniona przed chorobą Alzheimera o wczesnym początku dzięki mutacji APOE Christchurch” – mówi Huang, który jest także dyrektorem Center for Translational Advancement w Gladstone oraz profesorem neurologii i patologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. „Od razu zaczęliśmy się zastanawiać, czy ta mutacja może również chronić przed chorobą Alzheimera o późnym początku, która jest przyczyną zdecydowanej większości przypadków tej choroby”.

Laboratorium Huanga badało już wpływ APOE4 na komórki mózgowe i stworzyło szczepy myszy, których własne geny APOE zastąpiono ludzkimi genami APOE i które wytwarzają również ludzkie białko tau, które gromadzi się w mózgu podczas starzenia i choroby Alzheimera choroba.

Doktor Maxine Nelson, była absolwentka laboratorium Huanga i główna autorka nowego artykułu, wraz ze współpracownikami dalej modyfikowała te szczepy myszy, aby również miały mutację Christchurch. Zastosowali także edycję genów CRISPR, aby zmienić gen APOE4 w indukowanych przez człowieka pluripotencjalnych komórkach macierzystych, które zostały wygenerowane z komórek krwi pacjenta z chorobą Alzheimera, a następnie rozwinęły się w dojrzałe neurony na naczyniu.

„To było niesamowite móc połączyć wszystkie te technologie, aby odpowiedzieć na pytanie, które miało istotne implikacje zarówno dla badań, jak i pacjentów” – mówi Nelson.

Szeroka ochrona

U myszy posiadających ludzkie geny APOE4 i tau, ale pozbawionych mutacji Christchurch, naukowcy zaobserwowali wiele oczekiwanych objawów choroby Alzheimera. Białko tau gromadziło się w neuronach, w mózgu wzrósł poziom zapalenia układu nerwowego, a komórki odpornościowe zwane mikroglejem związanym z chorobą stały się bardziej powszechne.

Co godne uwagi, wprowadzenie mutacji Christchurch do tych modeli myszy zapobiegło lub znacznie zmniejszyło te nieprawidłowości.

Porównując ludzkie neurony wytwarzające APOE4 z mutacją Christchurch lub bez niej w hodowli komórkowej, badaczom udało się zidentyfikować mechanizmy molekularne, które mogą przyczynić się do korzystnego wpływu mutacji na mózg. Mechanizmy te wiążą się z przenoszeniem tau z zewnątrz do wnętrza neuronów, co może przyczyniać się do upośledzenia neuronów w chorobie Alzheimera. W tym przenoszeniu, czyli pobieraniu tau, pośredniczą cząsteczki powierzchniowe komórek zwane proteoglikanami siarczanu heparanu (HSPG) i, jak się okazuje, duży wpływ na nie mają APOE i mutacja Christchurch.

To, że APOE wchodzi w interakcję z HSPG, wykazano 30 lat temu przez badacza z Gladstone, doktora medycyny Roberta Mahleya, który jest także współautorem niedawno opublikowanego badania.

W nowym badaniu naukowcy odkryli, że mutacja w Christchurch silnie zmniejsza zdolność APOE4 do wiązania HSPG i że efekt ten prowadzi do wyraźnego zmniejszenia wychwytu tau przez neurony.

„Wyniki sugerują, że blokowanie interakcji APOE4 z HSPG może pomóc w leczeniu choroby Alzheimera lub zapobieganiu jej u osób z genem APOE4” – ​​mówi Huang. „Można to osiągnąć za pomocą leków małocząsteczkowych, przeciwciał monoklonalnych lub terapii genowej. Jednak zanim będzie można opracować i przetestować takie metody leczenia, potrzeba więcej pracy”.

O badaniu

Artykuł zatytułowany „The APOE-R136S mutacja chroni przed patologią Tau sterowaną przez APOE4, neurodegeneracją i zapaleniem układu nerwowego” został opublikowany w czasopiśmie Nature Neuroscience 13 listopada 2023 r. Inni autorzy to: Peng Liu, Ayushi Agrawal, Oscar Yip, Jessica Blumenfeld , Michela Traglia, Min Joo Kim, Nicole Koutsodendris, Antara Rao, Brian Grone, Yanxia Hao, Seo Yeon Yoon, Qin Xu, Samuel De Leon, Tenzing Choenyi i Reuben Thomas z Gladstone; Francisco Lopera z Universidad de Antioquia; Yakeel Quiroz ze Szpitala Ogólnego w Massachusetts; Joseph Arboleda-Velasquez z Harvard Medical School; i Eric Reiman z Uniwersytetu w Arizonie.

Prace wsparły Narodowe Instytuty Zdrowia (R01AG071697, RF1AG076647, P01AG073082, 1RF1AG059751, F31AG074690, F31AG074672, P3 AG072980), Open Philanthropy i Good Ventures.

O Instytutach Gladstone

Gladstone Institutes to niezależna organizacja non-profit zajmująca się badaniami naukowymi o życiu, która wykorzystuje wizjonerską naukę i technologię do zwalczania chorób. Założona w 1979 roku, zlokalizowana jest w epicentrum innowacji biomedycznych i technologicznych, w dzielnicy Mission Bay w San Francisco. Gladstone stworzyła model badawczy, który zakłóca sposób uprawiania nauki, finansuje wielkie pomysły i przyciąga najbystrzejsze umysły.