Wydaje się, że wiele cech związanych z zespołem Angelmana ma wąskie okno leczenia. Kandydaci na leki, które odnoszą się do genetycznych korzeni choroby związanej z autyzmem, mogą złagodzić epilepsję oraz lękowe i powtarzające się zachowania tylko wtedy, gdy modelowe myszy są leczone tuż po urodzeniu – w przybliżeniu odpowiada to ludzkim płodom w trzecim trymestrze ciąży – co rodzi pytania o to, ile ten rodzaj terapii ma znaczenie z korzyścią dla dzieci.

Nowa praca daje jednak nadzieję, że inne cechy mogą mieć szersze okno leczenia: małe cząsteczki zwane oligonukleotydami antysensownymi (ASO), ta sama forma leczenia opracowywana dla osób z zespołem Angelmana, poprawiają sen i normalizują sygnały elektroencefalograficzne (EEG) w modelu myszy poza okresem niemowlęcym.

Trwające badania kliniczne oceniają zmiany snu i EEG u osób z zespołem Angelmana, ale żadne badanie nie sprawdzało, czy te cechy można leczyć u dorosłych zwierząt, mówi główny badacz Mingshan Xue, adiunkt neurologii w Baylor College of Medicine w Houston w Teksasie . „Chcieliśmy sprawdzić, czy inne aspekty tej choroby można potencjalnie odwrócić” w późniejszym życiu, mówi.

„To naprawdę ważna praca”, mówi Michael Sidorov, adiunkt w Centrum Badań Neurobiologicznych w Narodowym Szpitalu Dziecięcym w Waszyngtonie, który nie był zaangażowany w badania. „Sugeruje to, że rozpoczęcie leczenia może przynieść pewne korzyści” nawet osobom w starszym wieku, mówi.

AZespół ngelmana wynika ze zmutowanej lub brakującej matczynej kopii genu UBE3A, co może prowadzić do takich cech, jak opóźnienie rozwoju, trudności motoryczne, drgawki, słaby sen i autyzm. Kilka firm zaprojektowało ASO, których celem jest poprawa niektórych z tych cech poprzez włączenie zazwyczaj cichej ojcowskiej kopii genu.

Xue i jego współpracownicy wstrzyknęli jeden z dwóch ASO UBE3A – które celują w różne regiony antysensownego transkryptu genu w celu niewyciszenia – lub pozorowany ASO 3-tygodniowym młodym myszom i 8-tygodniowym dorosłym myszom. Mniej więcej tydzień później zespół wszczepił elektrody EEG w czołowe, somatosensoryczne i wzrokowe obszary mózgów zwierząt, aby rejestrować je w trzech późniejszych punktach czasowych.

Xue i jego współpracownicy odkryli, że w porównaniu z myszami typu dzikiego traktowanymi pozornie, modelowe myszy z zespołem Angelmana traktowane pozornie mają wyższą intensywność fal mózgowych w pasmach o niskiej częstotliwości w porównaniu z pasmami o wysokiej częstotliwości. Ale po leczeniu w każdym wieku względna intensywność fal u myszy Angelmana bardziej przypominała tę u myszy typu dzikiego.

Fala mózgowa: Naukowcy zarejestrowali sygnały EEG z mózgów modelowych myszy, aby ocenić efekt leczenia

Zdjęcie dzięki uprzejmości Charlesa Chena / Laboratorium Mingshan Xue

Nowe prace pokazują również, że modelowe myszy z zespołem Angelmana traktowane pozornie spędzały mniej czasu w okresie snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM) niż ich odpowiedniki typu dzikiego, którym podawano ASO. Traktowanie myszy Angelmana za pomocą ASO jako osobników młodocianych wydłużyło ich czas snu REM do typowych poziomów. Wyniki zostały opublikowane w zeszłym miesiącu w eŻycie.

Wyższe poziomy ekspresji białka UBE3A w mózgu zwierzęcia korelowały z większymi zmianami współczynnika mocy EEG i czasem spędzonym w fazie REM snu, co sugeruje, że leczenie jest odpowiedzialne za zmiany, mówi badacz Wu Chen, instruktor neurobiologii w Baylor College of Medicine .

Leczenie nie normalizowało nadaktywności mózgu zwierząt, która jest podobna do napadów obserwowanych u osób z zespołem Angelmana. Może to oznaczać, że ta cecha, słaby sen i nietypowe rytmy mózgu są „pośredniczone przez różne mechanizmy”, a zatem wymagają różnych okien leczenia, celowania w różne obszary mózgu lub różnych poziomów UBE3A w celu poprawy, mówi Xue.

TWyniki, jak twierdzi zespół, wskazują, że pobudzanie UBE3A długo po okresie niemowlęcym może nadal prowadzić do znacznej i potencjalnie zmieniającej życie poprawy snu u osób z zespołem Angelmana — co jest dużym zmartwieniem dla rodzin, naukowców i klinicystów.

Możliwe jest również, że zwiększenie UBE3A prowadzi również do poprawy funkcji poznawczych, mówi Xue. Zdolności poznawcze korelują z poziomem nietypowej aktywności mózgu o niskiej częstotliwości obserwowanej u osób z zespołem Angelmana, co stwierdzono w badaniu z 2021 r., więc ASO, które koryguje te rytmy, może poprawić inne aspekty funkcji mózgu. Zespół nie był w stanie przetestować tej zależności w swoich badaniach, ponieważ model myszy Angelmana nie podsumowuje zaburzeń poznawczych obserwowanych u osób z tą chorobą, mówi Xue.

To, czy leczenie sprawdzi się u ludzi, dopiero się okaże.

„Mam nadzieję, że zmiany EEG przewidują zmiany poznawcze, ale będziemy potrzebować danych, aby to wiedzieć” – mówi Elizabeth Berry-Kravis, profesor pediatrii, nauk neurologicznych oraz anatomii i biologii komórki w Rush University Medical Center w Chicago, Illinois , który nie brał udziału w badaniu.

Berry-Kravis prowadzi wiele badań klinicznych ASO w przypadku zespołu Angelmana i twierdzi, że odkrycia na myszach potwierdzają poprawę snu i znormalizowane sygnały EEG, co sugerują tymczasowe dane z tych badań. Dodaje jednak, że wiele wciąż jest nieznanych, w tym sposób, w jaki przywrócenie UBE3A kształtuje późniejszy rozwój.

„Nie wiemy, jakie będą ramy czasowe takiego leczenia” — mówi Berry-Kravis. „Nigdy wcześniej nie korygowaliśmy genetycznego zaburzenia poznawczego”.

Cytuj ten artykuł: