CHICAGO – Analiza sekwencjonowania całego egzomu dużej grupy pacjentów, u których rozwinął się rak jelita grubego przed 50 rokiem życia, ujawniła unikalne zmiany genomowe, które różniły się od aberracji obserwowanych u starszych pacjentów.

Niektóre cechy mutacji zidentyfikowane u tych młodszych pacjentów z rakiem jelita grubego zasługują na dalsze badania, zwłaszcza że mogą one oferować możliwości precyzyjnego leczenia i podkreślać potrzebę profilowania genomowego wszystkich pacjentów z rakiem jelita grubego o wczesnym początku, powiedział Eric Lander, hematolog / onkolog kliniczny. w Vanderbilt University Medical Center, na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej w sobotę.

Lander przedstawił dane z analizy genomicznej pacjentów z rakiem jelita grubego o wczesnym początku, u których choroba rozwinęła się przed 50 rokiem życia, oraz pacjentów z rakiem jelita grubego o średnim początku, którzy zostali zdiagnozowani po 60 roku życia. pacjentów z rakiem jelita grubego w stadium od II do III i porównali występowanie mutacji między pacjentami z wczesnym i średnim początkiem. (Próbki zostały początkowo pobrane od pacjentów do analizy ctDNA za pomocą testu Natera’s Signatera.)

Około 10 procent przypadków raka jelita grubego występuje u osób w wieku poniżej 50 lat, a częstość występowania wzrasta na całym świecie. Przyczyny tego wzrostu są słabo poznane, ale naukowcy podejrzewają, że jest to prawdopodobnie spowodowane połączeniem czynników genomicznych i środowiskowych. Lander i współpracownicy postanowili zidentyfikować mutacje kierowców charakterystyczne dla choroby o wczesnym początku do przyszłych badań i wygenerować hipotezę dotyczącą ekspozycji mutagenomicznych, które mogą powodować określone zmiany w tej podgrupie pacjentów.

Prawie 3000 pacjentów biorących udział w badaniu miało chorobę o wczesnym początku, a około 10 200 miało raka jelita grubego o średnim początku, co według Landera czyni tę analizę największą tego typu. Naukowcy skupili się na sporadycznych przypadkach raka jelita grubego, które stanowią 84 procent przypadków o wczesnym początku.

Podczas gdy inni badacze badali genomowe podstawy raka jelita grubego o wczesnym początku, zespół Landera w unikalny sposób zdecydował się na stratyfikację swoich analiz genomowych w zależności od tego, czy pacjenci mieli wysokie lub niskie obciążenie mutacjami nowotworu (TMB) i mieli wysoką niestabilność mikrosatelitarną (MSI-high) lub byli stabilny mikrosatelitarny (MSS). Niezależnie od wieku, większość pacjentów z rakiem odbytnicy miała niski poziom MSS i TMB. Różnice obserwowano głównie w przypadkach raka okrężnicy, które miały tendencję do niskiego TMB i MSS we wczesnych przypadkach oraz wysokiego MSI i wysokiego TMB (20 mutacji na megazasadę lub więcej) w przypadkach o średnim początku. Podgrupa pacjentów miała guzy o wysokim TMB, ale MSS, a pacjenci z rakiem jelita grubego o wczesnym początku byli trzy razy bardziej narażeni na ten profil molekularny niż ci z chorobą o średnim początku.

Większość klinicznie znaczących różnic mutacji guza między pacjentami z wczesnym i średnim początkiem choroby dotyczyła podgrup z wysokim MSI/TMB-wysokim i MSS/TMB-wysokim.

Na przykład pacjenci z wczesnym początkiem z wysokim MSI / wysokim TMB mieli tendencję do częstszego występowania zmian w KRAS, CTNNB1, PIK3CA i HER2 / 3, a także większej liczby mutacji w szlakach onkogennych WNT i PI3K. Lander podkreślił, że w tej podgrupie 15,8 procent miało mutacje HER2, a 13,1 procent miało mutacje HER3.

„Nie patrzyliśmy na amplifikację HER2, ale jest to naprawdę wyjątkowe odkrycie, które powinno zostać zbadane w przyszłych badaniach” – powiedział. „Amplifikacja HER2 powinna być badana między chorobą o wczesnym i średnim początku, ponieważ może to być opcja terapeutyczna, której nie identyfikujemy [younger] pacjentów”.

Dla porównania, pacjenci o średnim początku z guzami o wysokim MSI/wysokim TMB mieli zwykle więcej mutacji BRAF i RNF43 oraz mutacji szlaku RTK-RAS.

W kohorcie z wysokim MSS / TMB mutacje POLE były obecne u prawie 65 procent pacjentów z wczesnym początkiem, co stanowi 3,3 procent wszystkich guzów MSS. Guzy kierowane przez POLE mają tendencję do hipermutacji, ale jeśli klinicyści nie testują pacjentów pod kątem TMB, ten stan mutacji może zostać przeoczony. Pacjenci z większym obciążeniem mutacyjnym zwykle dobrze radzą sobie z immunoterapią.

Dla porównania, pacjenci o średnim początku, którzy mieli wysoki poziom MSS/TMB, mieli tendencję do występowania mutacji w genach BRAF, RNF43 i ACVR2A.

Tymczasem w kohorcie z niskim MSS/TMB naukowcy odkryli pewne różnice mutacyjne między pacjentami z rakiem jelita grubego o wczesnym i średnim początku, ale żadne nie były istotne klinicznie. „Na tej podstawie możemy wyciągnąć wniosek, że pacjenci z chorobą o wczesnym początku są narażeni na coś lub wiele rzeczy we wcześniejszym okresie życia, co prowadzi do podobnej ścieżki niestabilności chromosomowej choroby, jakiej tradycyjnie doświadczali pacjenci o średnim początku” – powiedział Lander.

Ta analiza na dużą skalę była ograniczona brakiem danych dotyczących rasy i pochodzenia etnicznego związanych z próbkami guza przesłanymi do Natera. Naukowcy wykluczyli również pacjentów w stadium IV, aby spróbować ograniczyć czynniki zakłócające z wcześniejszego leczenia, nie przeprowadzili analizy linii płciowej i włączyli tylko pacjentów z USA. Lander powiedział, że przyszłe badania będą obejmować analizę linii płciowej i pacjentów w stadium IV.

Ponadto jego zespół bada różnice w sygnaturach mutacji guza między pacjentami z rakiem jelita grubego o wczesnym i średnim początku i przedstawi dane na przyszłej konferencji medycznej w lipcu. „Ta analiza dotyczyła mutacji pojedynczych genów w różnych epokach, ale sygnatury mutacji w rzeczywistości dotyczą skupisk mutacji” – powiedział Lander. „Być może nie jest to jeden gen [mutation] … ale skupisko mutacji, które prowadzi do większej liczby przypadków o wczesnym początku”.

Zdaniem Landera odkrycia te potwierdzają wykonywanie testów NGS u wszystkich pacjentów z rakiem jelita grubego o wczesnym początku. „Odkrycia mogą naprawdę otworzyć drzwi do personalizacji terapii pacjentów z chorobą o wczesnym początku” – powiedział.

Przeglądając dane z tego badania, Aaron Scott, onkolog przewodu pokarmowego i badacz z University of Arizona Cancer Center, powiedział, że grupa Landera zidentyfikowała atrakcyjne cele w leczeniu raka jelita grubego o wczesnym początku, „ale jeszcze nie ustalono, czy te są wykonalne”. Zauważył, że unikalne mutacje zidentyfikowane w tym badaniu u młodszych pacjentów również wskazują na inhibitory KRAS i inhibitory PI3K jako potencjalne opcje. Podczas gdy niektóre z tych terapii są badane w raku jelita grubego z przerzutami, Tukysa (tucatinib) jest zatwierdzona do zaawansowanej choroby RAS-dzikiego typu HER2-dodatniego, a immunoterapia neoadiuwantowa jest zalecana w wytycznych dotyczących leczenia raka odbytnicy z wysokim MSI.

Scott zwrócił uwagę, że w zeszłym roku multidyscyplinarna międzynarodowa grupa wydała pierwsze wytyczne dotyczące diagnozowania i leczenia raka jelita grubego o wczesnym początku i zaleciła, aby wszyscy nowo zdiagnozowani pacjenci w wieku poniżej 50 lat poddali się wielogenowym testom panelowym pod kątem mutacji germinalnych, testom MSI i ocena mutacji somatycznych w KRAS, BRAF, HER2, NTRK i NRAS w celu informowania o leczeniu – niektóre z tych samych genów, które grupa Landera oznaczyła jako zmutowane u pacjentów z rakiem jelita grubego o wczesnym początku w tym badaniu. „Wyniki Landera i wsp. potwierdzają to zalecenie” – powiedział Scott.