Streszczenie: Nowe badanie identyfikuje dwa białka, które oddziałują z wariantem FUS mutanta powiązanym z rodzinnym ALS, oferując potencjalny cel terapeutyczny. Naukowcy odkryli, że hamowanie tych białek w neuronach ruchowych pochodzących z ludzkich komórek macierzystych zmniejszyło zmiany związane z ALS.

Wyniki sugerują, że podobne mechanizmy mogą być zaangażowane w sporadyczne ALS, które dotyka większość pacjentów. Dalsze badania zbadają rolę tych białek w innych genach związanych z ALS i sporadycznych przypadkach.

Najważniejsze fakty:

1. Hamowanie PARP1 i obniżenie poziomu H1.2 w neuronach ruchowych zmniejszyło neurodegenerację związaną z SLA.
2. Eksperymenty w C.elegans wykazały zmniejszoną agregację FUS po obniżeniu poziomu tych białek.
3. Wyniki wskazują na potencjalne powiązanie ze sporadyczną postacią SLA, która stanowi 90% przypadków.

Źródło: Uniwersytet w Kolonii

Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) jest chorobą neurodegeneracyjną, która pozostaje nieuleczalna. Choroba charakteryzuje się selektywną degeneracją górnych neuronów ruchowych w korze ruchowej, a także dolnych neuronów ruchowych w pniu mózgu i rdzeniu kręgowym.

Przyczyna ALS pozostaje nieznana w 90 procentach przypadków, które określane są jako sporadyczne ALS, ponieważ nie ma rodzinnej historii choroby. Skumulowane dowody sugerują, że sporadyczne ALS może być wynikiem złożonych interakcji między podatnością genetyczną a starzeniem się.

Pozostałe 10 procent przypadków SLA ma charakter dziedziczny i wiąże się z mutacjami w jednym z ponad 30 różnych genów biorących udział w różnych procesach komórkowych.

Istnieją poważne przypadki o wczesnym początku i młodzieńcze, z których większość jest spowodowana mutacjami w genie FUS. FUS to białko szeroko ekspresjonowane w tkankach i odgrywa rolę w różnych etapach przetwarzania DNA i RNA, w tym w naprawie DNA, transkrypcji, splicingu RNA i wahadłowym przemieszczaniu RNA między jądrem a cytoplazmą.

Mutacje w tym białku wpływają jednak szczególnie na neurony ruchowe w SLA.

Profesor dr David Vilchez i jego zespół z klastra doskonałości w badaniach nad starzeniem się CECAD przy Uniwersytecie Kolońskim zidentyfikowali dwa białka wchodzące w interakcję z wywołującą SLA zmutowaną odmianą FUS (FUS P525L) poprzez badanie neuronów ruchowych pochodzących z ludzkich indukowanych pluripotentnych komórek macierzystych (iPSC).

Ich wyniki wskazują, że hamowanie tych oddziałujących białek może być możliwym celem terapeutycznym w przypadku przypadków rodzinnych spowodowanych mutacjami w FUS. Badanie opublikowano pod tytułem „ALS-FUS mutations cause abnormal PARylation and histone H1.2 interaction, leading to pathological changes” w Raporty komórkowe.

Dwoma białkami, które oddziaływały ze zmutowanym białkiem FUS, były PARP1, enzym promujący poli-ADP-rybozylację (PARylację), modyfikację, która może zmieniać białka na różne sposoby, oraz histon H1.2, białko biorące udział w owijaniu DNA komórek w znany kształt chromosomów.

W dalszych eksperymentach na ludzkich komórkach neuronów ruchowych naukowcy odkryli, że zahamowanie PARylacji lub obniżenie poziomu H1.2 łagodzi zmiany związane z ALS, takie jak agregacja zmutowanego białka FUS i neurodegeneracja.

Następnie naukowcy przeprowadzili eksperymenty z użyciem nicienia Caenorhabditis elegans jako model ALS. Odkryli, że gdy ortologi ludzkich białek PARP1 i H1.2 u robaków zostały znokautowane, agregacja zmutowanego FUS i neurodegeneracja również się zmniejszyły.

Naukowcy zaobserwowali również, że zmiany związane z SLA nasilają się, gdy te dwa białka są nadmiernie ekspresjonowane w C.elegans„Biorąc pod uwagę wszystkie nasze dane, nasze odkrycia wskazują na związek między PARylacją, H1.2 i FUS z potencjalnymi implikacjami terapeutycznymi”, powiedziała dr Hafiza Alirzayeva, pierwsza autorka badania.

Zdaniem badaczy, patologia pomiędzy rodzinną postacią SLA, na której skupiło się to badanie, a sporadyczną postacią SLA jest bardzo podobna: mimo że w niektórych przypadkach rodzinnych dochodzi do mutacji genu FUS, w wielu przypadkach sporadycznych dochodzi również do kumulacji genu FUS, który nie jest zmutowany.

Profesor dr David Vilchez, główny badacz w CECAD, powiedział: „Większość podstawowych badań skupia się na zmutowanych genach, które powodują rodzinne ALS, ponieważ przynajmniej znamy te geny. Mamy jednak nadzieję, że w dalszych badaniach uda nam się wykazać, że nasze odkrycia mogą mieć potencjalny wpływ również na sporadyczne ALS, ponieważ to jest forma, która dotyka zdecydowaną większość pacjentów”.

W przyszłych pracach autorzy będą badać, czy białka te mogą również brać udział w zmianach związanych z SLA powiązanych z innymi genami powodującymi tę chorobę, takimi jak: TDP-43 I C9orf72oraz tych ze sporadyczną postacią SLA.

O tej wiadomości na temat badań nad SLA i genetyką

Autor: Ewa Schissler
Źródło: Uniwersytet w Kolonii
Kontakt: Eva Schissler – Uniwersytet w Kolonii
Obraz: Zdjęcie jest autorstwa Neuroscience News

Badania oryginalne: Otwarty dostęp.
„Mutacje ALS-FUS powodują nieprawidłową PARylację i interakcję histonu H1.2, co prowadzi do zmian patologicznych” autorstwa Davida Vilcheza i in. Raporty komórkowe

Abstrakcyjny

Mutacje ALS-FUS powodują nieprawidłową PARylację i interakcję histonu H1.2, co prowadzi do zmian patologicznych

Przegląd najważniejszych wydarzeń

• Mutant FUS związany z ALS zyskuje lepszą interakcję z PARP1 w ludzkich neuronach ruchowych
• Mutacje ALS-FUS powodują nieprawidłową PARylację i interakcję histonu H1.2
• Zmniejszenie poziomu PARylacji i H1.2 łagodzi zmiany w neuronach ruchowych związane z ALS
• H1.2 i PARP1 również prowadzą do agregacji zmutowanego FUS w C.elegans

Streszczenie

Większość ciężkich przypadków wczesnego i młodzieńczego stwardnienia zanikowego bocznego (SLA) jest spowodowana mutacjami w genie FUS genu, co powoduje szybki postęp choroby. Mutant FUS gromadzi się w granulkach stresu (SG), wpływając w ten sposób na dynamikę tych kompleksów rybonukleoproteinowych.

Tutaj definiujemy interaktom poważnego mutanta FUS^P525L wariant w neuronach ruchowych uzyskanych z ludzkich indukowanych pluripotentnych komórek macierzystych (iPSC).

Odkryliśmy zwiększoną interakcję FUS^P525L z enzymem PARP1, promując poli-ADP-rybozylację (PARylację) i wiązanie FUS z histonem H1.2. Hamowanie PARylacji lub obniżanie poziomu H1.2 łagodzi agregację zmutowanego FUS, zmiany SG i apoptozę w ludzkich neuronach ruchowych.

Z drugiej strony podwyższone poziomy H1.2 nasilają fenotypy FUS-ALS, co jest spowodowane wewnętrznym zaburzeniem domen końcowych H1.2. C.elegans modele, obniżenie poziomu ortologów H1.2 i PARP1 zmniejsza również FUS^P525L agregację i neurodegenerację, natomiast nadmierna ekspresja H1.2 pogarsza zmiany związane z SLA.

Nasze odkrycia wskazują na związek między PARylacją, H1.2 i FUS, co może mieć potencjalne implikacje terapeutyczne.