Dystrofia miotoniczna jest jedną z najczęstszych postaci dystrofii mięśniowej. Jest to choroba genetyczna, która powoduje postępujące osłabienie i zanik mięśni. Obecnie nie istnieją żadne metody leczenia spowalniające postęp dystrofii miotonicznej, ale dostępne są metody leczenia objawowego. Nowe badania przeprowadzone przez naukowców z Centrum Medycznego Uniwersytetu Rochester (URMC) na modelach zwierzęcych zidentyfikowały specyficzny mechanizm biologiczny odpowiedzialny za dysfunkcję mięśni występującą w przypadku dystrofii miotonicznej typu 1 (DM1), a ponadto pokazują, że blokery kanałów wapniowych mogą odwrócić te objawy.

Wyniki ich badań publikowane są w czasopiśmie „ Journal of Clinical Investigation w artykule zatytułowanym „Werapamil łagodzi dwukanałowość chlorkową i wapniową w mysim modelu dystrofii miotonicznej”.

„DM1 obejmuje błędnie regulowany alternatywny splicing określonych genów” – zauważyli naukowcy. „Wykorzystaliśmy delecję eksonu lub nukleotydu, aby naśladować zmieniony splicing genów kluczowych dla sprzężenia pobudzenia i skurczu mięśni u myszy. Myszy z wymuszonym pominięciem eksonu 29 w Ca_VKanał wapniowy 1.1 w połączeniu z utratą funkcji kanału chlorkowego ClC-1 wykazywał znacząco zmniejszoną żywotność, podczas gdy inne kombinacje naśladujące splicing nie wpływały na przeżycie. Ca²Myszy +/Cl– z dwukanałową patologią wykazywały miotonię, osłabienie i upośledzenie ruchliwości i oddychania. Przewlekłe podawanie blokera kanału wapniowego, werapamilu, ratowało przeżycie i poprawiało wytwarzanie siły, miotonię i funkcję oddechową.

„Głównym wnioskiem naszego badania jest to, że złożona kanałopatia wapniowo-chlorkowa jest wysoce szkodliwa i odgrywa kluczową rolę w upośledzeniu funkcji mięśni występującym w przebiegu choroby” – powiedział dr John Lueck, główny autor i adiunkt w URMC w katedry farmakologii i fizjologii oraz neurologii. „Nasze badania sugerują również, że upośledzenie mięśni w DM1 jest potencjalnie łagodzone przez powszechnie dostępne klinicznie blokery kanału wapniowego i że modulacja kanału wapniowego jest potencjalną strategią terapeutyczną”.

Ponad 20 lat temu neurolog z URMC, lekarz medycyny Charles Thornton i inni odkryli, w jaki sposób wada genetyczna – „jąkanie”, które powoduje tysiące powtórzeń kodu w segmencie chromosomu 19 – powoduje powstanie DM1. Ta powtarzająca się ekspansja, która z czasem się wydłuża, skutkuje utworzeniem nieprawidłowego RNA, które gromadzi się w jądrze komórkowym i wpływa na normalne przetwarzanie wielu innych RNA.

Ten toksyczny RNA specyficznie zakłóca funkcję białek przypominających ślepotę mięśniową (MBNL) odpowiedzialnych za regulację splicingu transkryptów ważnych dla utrzymania zdrowego funkcjonowania mięśni. Te defekty splicingu upośledzają między innymi funkcję receptorów kanałów wapniowych i chlorkowych, bramek w komórkach mięśniowych, które pomagają przekształcać sygnały elektryczne z neuronów ruchowych w sygnały chemiczne w komórkach mięśniowych.

„Dystrofia miotoniczna to naprawdę skomplikowane zaburzenie, które można traktować jak zespół wielu chorób” – powiedział Lueck. Aby to osiągnąć, zespół stworzył model mysi, który naśladował cztery defekty splicingu wykryte w DM1 w genach związanych z kanałami wapniowymi i chlorkowymi. Myszy te wykazywały ciężką miotonię, osłabienie mięśni, upośledzoną mobilność, wady oddechowe i wyraźne skrócenie długości życia.

Udział kanału wapniowego w dysfunkcji mięśni stanowił szansę i cel. Kiedy zespół leczył myszy werapamilem, blokerem kanału wapniowego stosowanym w leczeniu nadciśnienia i bólów w klatce piersiowej, myszy szybko odzyskały sprawność mięśni i zaczęły przypominać swoich zdrowych, dzikich rówieśników. Odkrycia były możliwe dzięki wieloletnim uważnym obserwacjom zwierząt przez Lily Cisco, absolwentkę laboratorium w Lueck, która jest pierwszą autorką badania.

Naukowcy podkreślili, że werapamil nie jest odpowiednią metodą leczenia DM1 u ludzi ze względu na potencjalne skutki uboczne ze strony serca. „Uważamy, że kanał wapniowy jest nowym celem terapeutycznym i jeśli uda nam się go odpowiednio ukierunkować, farmakologicznie, poprawi to funkcjonowanie i zdrowie mięśni. Naszym celem jest teraz znalezienie odpowiedniego i bezpiecznego blokera kanału wapniowego, który spełni swoje zadanie i wierzymy, że taki istnieje”.