Amyloidoza to stan charakteryzujący się nagromadzeniem nierozpuszczalnych agregatów białek fibrylarnych beta-arkuszowych w tkankach, który może być nabyty lub dziedziczny. Dziedziczna amyloidogenna amyloidoza transtyretynowa (hATTR) jest chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący, wywoływaną przez patogenne warianty genu TTR gen. Białko TTR jest niezbędne do transportu białek wiążących tyroksynę i retinol i jest syntetyzowane głównie w wątrobie, gdzie staje się niestabilne w wyniku mutacji patogennych. Dziedziczne warianty patogenne prowadzą do nieprawidłowego fałdowania, agregacji i odkładania się białka w postaci włókienek amyloidowych w różnych narządach, co powoduje postępującą dysfunkcję wieloukładową. Amyloidoza hATTR jest chorobą heterogenną, charakteryzującą się szeroką gamą objawów klinicznych, wpływającą na obwodowy (zarówno somatyczny, jak i autonomiczny) układ nerwowy, serce, nerki i ośrodkowy układ nerwowy (OUN); jednakże wydaje się, że głównymi celami procesu patologicznego związanego z TTR są serce i nerwy obwodowe. Bez leczenia rokowanie jest złe, średnia długość życia wynosi 7–11 lat; jednakże w ostatnich latach rozwój nowych terapii przyniósł pacjentom nową nadzieję.

Oto pięć rzeczy, które warto wiedzieć o dziedzicznej amyloidozie.

1. Rozpoznanie dziedzicznej amyloidozy wymaga dużej podejrzliwości.

Rozpoznanie amyloidozy hATTR stanowi poważne wyzwanie, szczególnie w regionach nieendemicznych, gdzie brak wywiadu rodzinnego i niejednorodność obrazu klinicznego mogą opóźnić rozpoznanie o 4-5 lat. Postawienie diagnozy w odpowiednim czasie wymaga od klinicysty utrzymywania wysokiego wskaźnika podejrzeń, zwłaszcza podczas oceny pacjentów z objawami neuropatycznymi. Wczesna diagnoza ma kluczowe znaczenie, aby rozpocząć stosowanie u pacjentów niedawno dostępnych terapii modyfikujących przebieg choroby, które mogą spowolnić przebieg choroby. Brak rozpoznania jest główną przeszkodą w poprawie wyników leczenia pacjentów.

Potwierdzenie diagnozy polega na wykryciu złogów amyloidu w próbkach biopsyjnych tkanek z różnych możliwych miejsc, w tym ze skóry, nerwów, mięśnia sercowego i innych. Jednakże rozpoznanie może być trudne ze względu na nierównomierne rozmieszczenie włókienek amyloidowych, co czasami wymaga wielokrotnych biopsji lub alternatywnych metod diagnostycznych, takich jak TTR sekwencjonowanie genów w celu potwierdzenia obecności amyloidogennego wariantu chorobotwórczego. Biopsja w kierunku amyloidozy hATTR nie jest wymagana, jeśli obrazowanie fenotypu klinicznego i badania genetyczne są spójne.

Po zdiagnozowaniu niezbędna jest ocena zajęcia narządów, wykorzystująca badania przewodnictwa nerwowego, badania serca (np. echokardiografię, EKG, scyntygrafię), ocenę okulistyczną i pełną ocenę czynności nerek, aby w pełni zrozumieć zakres wpływu choroby.

2. Dziedziczne choroby amyloidozy dzieli się na dwie główne kategorie.

Dziedziczna amyloidoza stanowi grupę chorób wywołanych dziedzicznymi mutacjami genów i dzieli się na dwa główne typy: ATTR (związane z transtyretyną) i niezwiązane z TTR. Większość przypadków dziedzicznej amyloidozy wiąże się z: TTR gen. Mutacje w tym białku prowadzą do różnych postaci amyloidozy ATTR, sklasyfikowanych na podstawie konkretnej mutacji, np. hATTR50M (genotyp Val50Met), który jest formą najbardziej rozpowszechnioną.

Mutacje ATTR powodują różnorodne problemy zdrowotne, objawiające się w trzech podstawowych postaciach:

• Neuropatyczny ATTR (genotyp Val50Met): Wczesne objawy obejmują polineuropatię czuciowo-ruchową nóg, zespół cieśni nadgarstka, dysfunkcję autonomiczną, zaparcia/biegunkę i impotencję; późne objawy obejmują kardiomiopatię, zmętnienie ciała szklistego, jaskrę, nefropatię i objawy ze strony OUN.
• Sercowy ATTR (genotyp Val142Ile): Ten typ charakteryzuje się kardiomegalią, blokiem przewodzenia, arytmią, bólem dławicowym, zastoinową niewydolnością serca i nagłą śmiercią.
• Leptomeningeal ATTR (genotyp Asp38Gly): Charakteryzuje się przejściowymi ogniskowymi epizodami neurologicznymi, krwotokami śródmózgowymi i/lub podpajęczynówkowymi, demencją, ataksją i psychozą.

Amyloidozy inne niż TTR są rzadsze niż odmiany ATTR i obejmują mutacje w różnych genach, które również mają znaczący wpływ na zdrowie. Należą do nich białka, takie jak apolipoproteina AI, fibrynogen A alfa, lizozym, apolipoproteina AII, gelsolina i cystatyna C. Każdy typ przyczynia się do szeregu objawów i wymaga zindywidualizowanego podejścia do leczenia.

3. Zwiększona świadomość choroby zwiększyła rozpoznaną częstość występowania dziedzicznej amyloidozy.

W przeszłości amyloidozę hATTR uznawano za rzadką chorobę, występującą ze znaczącymi skupiskami w Portugalii, Brazylii, Szwecji i Japonii oraz z mniejszymi ogniskami w regionach, takich jak Cypr i Majorka. Obecnie uważa się, że zmienna częstość występowania tej choroby w Europie rośnie. Przypisuje się to zwiększonej świadomości chorób wśród podmiotów świadczących opiekę zdrowotną oraz szerszej dostępności testów genetycznych, co rozszerza ich uznany wpływ na co najmniej 29 krajów na całym świecie. Krajobraz genetyczny amyloidozy hATTR jest zróżnicowany i zidentyfikowano ponad 140 mutacji TTR gen. Wśród nich mutacja Val50Met jest szczególnie godna uwagi ze względu na jej powiązanie z dużymi skupiskami pacjentów w regionach endemicznych.

Zachorowalność i śmiertelność związana z amyloidozą hATTR jest znacząca, a średnia długość życia od diagnozy wynosi 7–11 lat; jednakże wskaźniki przeżycia mogą się znacznie różnić w zależności od konkretnego wariantu genetycznego i zajęcia narządów. Wczesna diagnoza może znacznie poprawić wyniki; jednak dla wielu rokowanie pozostaje złe, szczególnie w przypadkach, w których dominuje kardiomiopatia. Genetyka odgrywa kluczową rolę w przenoszeniu choroby, z autosomalnym dominującym wzorcem dziedziczenia i dużą penetracją wśród nosicieli patogennych mutacji. Badania w dalszym ciągu odkrywają szerokie spektrum zmian genetycznych przyczyniających się do amyloidozy hATTR, a trwające badania mają na celu poszerzenie naszej wiedzy na temat molekularnych podstaw tej choroby i potencjalnych możliwości leczenia.

4. Wpływ na jakość życia jest istotny zarówno u pacjentów chorych na amyloidozę hATTR, jak i ich opiekunów.

W miarę postępu choroby amyloidoza hATTR stanowi wieloaspektowe obciążenie dla pacjentów i ich opiekunów. Objawy obejmują zaburzenia czuciowo-ruchowe i zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub autonomiczne, a także niewydolność serca, prowadzące do znacznych deficytów jakości życia związanych ze stanem zdrowia. Układowy charakter amyloidozy hATTR znacząco wpływa na styl życia pacjentów, codzienne czynności i ogólne samopoczucie, zwłaszcza że zwykle objawia się w wieku dorosłym – kluczowym momencie zmian zawodowych. Postęp amyloidozy hATTR zwiększa wyzwania związane z utrzymaniem zatrudnienia i radzeniem sobie z obowiązkami domowymi, przy czym pacjenci z objawami często są niezdolni do pracy i doświadczają trudności związanych z absencją i prezenteizmem, gdy są zdolni do pracy.

Amyloidoza hATTR prowadzi do ograniczeń fizycznych, psychicznych, zawodowych i społecznych pacjentów, a także stanowi znaczne obciążenie dla ich rodzin i opiekunów, którzy zgłaszają zły stan zdrowia psychicznego, trudności w pracy i duże zaangażowanie czasu (średnio 45,9 godz./tydz. ) do zapewnienia opieki.

5. Nastąpił znaczny postęp w możliwościach terapeutycznych amyloidozy hATTR we wczesnym stadium.

Po rozpoznaniu zaleca się szybkie rozpoczęcie leczenia w celu opóźnienia postępu amyloidozy hATTR; niezbędne jest podejście multidyscyplinarne, obejmujące terapię antyamyloidową w celu zahamowania dalszej produkcji i/lub odkładania się agregatów amyloidowych. Strategie leczenia obejmują także leczenie objawowe oraz leczenie zajęcia serca, nerek i oczu. Chociaż opracowano wiele terapii, szczególnie dla wczesnych stadiów amyloidozy hATTR, korzyści terapeutyczne dla pacjentów z zaawansowaną chorobą pozostają ograniczone.

Niedawne postępy w leczeniu amyloidozy hATTR wprowadziły terapie ukierunkowane na RNA, w tym patisiran, wutrisiran i eplontersen, które wykazały skuteczność w zmniejszaniu syntezy TTR w wątrobie i agregacji nieprawidłowo sfałdowanych monomerów w złogi amyloidu. Terapie te, począwszy od preparatów małych interferujących RNA po antysensowne oligonukleotydy, oferują korzyści w leczeniu zarówno kardiomiopatii, jak i neuropatii związanej z amyloidozą hATTR, podawane różnymi metodami, w tym wlewami dożylnymi i zastrzykami podskórnymi. Ponadto stabilizacja tetramerów TTR za pomocą leków takich jak tafamidis i diflunisal skutecznie zapobiega tworzeniu się monomerów amyloidogennych. Co więcej, inne badane środki, w tym stabilizatory TTR, takie jak akoramidis i tolkapon, a także nowe związki hamujące tworzenie się amyloidu i niszczące włókienka, poszerzają krajobraz terapeutyczny amyloidozy hATTR, dając nadzieję na lepsze leczenie tej złożonej choroby.