Wyniki badań przeprowadzonych przez naukowców z University of California w Davis sugerują, że lokalizacja receptorów może być kluczem do działania leków psychedelicznych, które mogą potencjalnie leczyć choroby psychiczne poprzez szybką odbudowę połączeń między komórkami nerwowymi. Prace zespołu, przy użyciu technik molekularnych i genetycznych, wykazały, że angażowanie receptorów 5-hydroksytryptaminy (serotoniny) 2A (5-HT2AR) wewnątrz neuronów sprzyja wzrostowi nowych połączeń, ale angażowanie tego samego receptora na powierzchni komórek nerwowych już nie.

Odkrycia mogą pomóc w ukierunkowaniu wysiłków na odkrycie nowych leków na depresję, zespół stresu pourazowego (PTSD) i inne zaburzenia, zasugerował starszy autor dr David E. Olson, profesor nadzwyczajny chemii, biochemii i medycyny molekularnej oraz dyrektor Instytutu ds. Psychodelików i Neuroterapii na Uniwersytecie Kalifornijskim w Davis. Sprawozdania z ich pracy w Nauka „Psychedeliki promują neuroplastyczność poprzez aktywację wewnątrzkomórkowego receptora 5-HT2A”, stwierdził Olsen i współpracownicy, „Ta praca podkreśla rolę odchylenia lokalizacji w sygnalizacji 5-HT2AR, identyfikuje wewnątrzkomórkowe 5-HT2AR jako cel terapeutyczny i podnosi intrygującą możliwość że serotonina może nie być endogennym ligandem dla wewnątrzkomórkowych 5-HT2AR w korze mózgowej”.

Leki takie jak LSD (dietyloamid kwasu lizergowego), MDMA (3,4-metylenodioksy-N-metamfetamina) i psilocybina są potencjalnie obiecujące w leczeniu szerokiego zakresu zaburzeń psychicznych, które charakteryzują się utratą połączeń nerwowych. „Zmniejszona gęstość kolców dendrytycznych w korze mózgowej jest cechą charakterystyczną kilku chorób neuropsychiatrycznych” – wyjaśnili autorzy – „postawiono hipotezę, że zdolność do promowania wzrostu neuronów korowych leży u podstaw szybkich i trwałych efektów terapeutycznych psychodelików”.

W badaniach laboratoryjnych już pojedyncza dawka tych leków może spowodować szybki wzrost nowych dendrytów – gałęzi – z komórek nerwowych i tworzenie się nowych kolców na tych dendrytach. Olson nazywa tę grupę związków psychoplastogenami ze względu na ich zdolność do regeneracji i przebudowy połączeń w mózgu. Ta szybka aktywność wydaje się różnić od działania leków, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), które wymagają dłuższego podawania, wskazali autorzy. „Klasa związków terapeutycznych znanych jako psychoplastogeny różni się od SSRI zdolnością do wywoływania zarówno szybkiego, jak i trwałego wpływu na plastyczność strukturalną i zachowanie po pojedynczym podaniu” – stwierdzili autorzy.

Wcześniejsze prace Olsona i innych laboratoriów wykazały, że leki psychodeliczne działają poprzez angażowanie receptora serotoniny 2A. Ale inne leki, które angażują ten sam receptor, w tym serotoninę, nie mają takich samych efektów wzrostu. Co ciekawe, zespół zauważył: „W przeciwieństwie do psychodelików, właściwości fizykochemiczne serotoniny uniemożliwiają jej wnikanie do komórek poprzez pasywną dyfuzję przez błonę”. Sama serotonina jest polarna, co oznacza, że ​​dobrze rozpuszcza się w wodzie, ale nie przechodzi łatwo przez błony lipidowe otaczające komórki. Z drugiej strony psychodeliki są znacznie mniej polarne i mogą łatwo przedostać się do wnętrza komórki. „Dlatego doszliśmy do wniosku, że inna forma selektywności funkcjonalnej, znana jako błąd lokalizacji, może wyjaśniać różnicę w sygnalizacji komórkowej wywoływanej przez serotoninę i psychodeliki”.

W ramach nowo zgłoszonego badania Olsen wraz z Maxemiliano Vargasem, doktorantem w laboratorium Olsona, i współpracownikami eksperymentowali z chemiczną manipulacją lekami i używaniem transporterów, aby ułatwić lub utrudnić związkom prześlizgiwanie się przez błony komórkowe. Prace zespołu wykazały, że zdolność związków do pobudzania wzrostu była skorelowana ze zdolnością do przenikania przez błony komórkowe.

Zwykle uważa się, że receptory leków znajdują się na błonie komórkowej, skierowane na zewnątrz. Ale naukowcy odkryli, że w komórkach nerwowych receptory serotoniny 2A były skoncentrowane wewnątrz komórek, głównie wokół struktury ciała Golgiego, a niektóre receptory były zlokalizowane na powierzchni komórki. Inne typy receptorów sygnalizacyjnych z tej samej klasy znajdowały się na powierzchni.

Wyniki pokazały, że działanie tych leków zależy od lokalizacji, powiedział Olson. Angażowanie receptora serotoniny 2A, gdy znajduje się on wewnątrz komórki, daje inny efekt niż wyzwalanie go, gdy znajduje się na zewnątrz. „Daje nam to głębszy mechanistyczny wgląd w to, w jaki sposób receptor promuje plastyczność i pozwala nam projektować lepsze leki” – skomentował Olson. Jak zauważyli autorzy: „Nasze wyniki pokazują, że przepuszczalność błony jest niezbędna, aby ligand aktywował 5-HT2AR w neuronach korowych…”. Jednak przyznali, że „… nasze eksperymenty nie rozróżniały między sygnalizacją wewnątrzkomórkową ani możliwością działania psychodelików jako farmakologicznych opiekunów”. Jak dalej wskazali, „przyszłe badania powinny określić, czy wewnątrzkomórkowa sygnalizacja 5-HT2AR różni się od sygnalizacji 5-HT2AR w błonie komórkowej… Nasze wyniki wskazują na intrygującą możliwość, że serotonina może nie być endogennym ligandem dla populacji 5- HT2AR wyrażane w neuronach korowych”.