Epigenetyka, co dosłownie oznacza „ponad” genetyką, zajmuje się badaniem chemicznych modyfikacji DNA, które nie zmieniają samej sekwencji DNA, lecz wpływają na ekspresję genów.

Te chemiczne modyfikacje, w tym metylacja zasad DNA oraz metylacja lub acetylacja histonów, są odwracalne i zmieniają się przez całe nasze życie.

W tym artykule omówiono najnowsze badania, w których podejście epigenetyczne pogłębiło naszą wiedzę na temat chorób.

Zmiany epigenetyczne wystarczą, aby wywołać raka

Chociaż badano wpływ epigenetyki na rozwój raka, nowotwór jest postrzegany przede wszystkim jako choroba genetyczna.

W badaniu opublikowanym w Natura, Zespół badawczy po raz pierwszy wykazał, że same zmiany epigenetyczne wystarczają, aby wywołać nowotworzenie.

Stwierdzono, że zaburzenie regulacji białek grupy Polycomb – które są czynnikami epigenetycznymi uczestniczącymi w represji genów rozwojowych – wiąże się ze zmianami w losie komórek i rakiem.

W Muszka owocowa modele, stałe tłumienie interferencji RNA genów Polycomb wywołało powstawanie guza. Naukowcy odkryli również, że przejściowe wyczerpanie białek grupy Polycomb wystarczyło, aby zainicjować wzrost nowotworu, który utrzymywał się nawet po przywróceniu poziomów białek grupy Polycomb.

Szlak JAK-STAT (przekaźnik sygnału kinazy Janus i aktywator transkrypcji) – o którym wiadomo, że indukuje ekspresję regulatorów związanych z rakiem – został nieodwracalnie aktywowany po utracie białek grupy Polycomb, co doprowadziło do trwałego wzrostu komórek, proliferacji i migracji komórek.

Badanie to ilustruje, jak ważne jest rozróżnienie wkładu epigenetycznego od genetycznego w nowotworzenie, choć konieczne są dalsze prace, aby w pełni wyjaśnić, w jaki sposób przekłada się to na rozwój i progresję nowotworów u ludzi.

Nowo odkryta rola czynników epigenetycznych w fałdowaniu mózgu

Nowe badanie wykazało, że epigenetyka odgrywa również ważną rolę w określaniu losu komórek w mózgu podczas jego składania.

Proces fałdowania kory mózgowej jest niezwykle istotny w rozwoju – zwiększa powierzchnię kory mózgowej i zbliża do siebie obszary mózgu o dużej liczbie funkcji i silnych powiązaniach.

Jest on kluczowy dla wyższych funkcji poznawczych, a wady rozwojowe zakrętów (grzbietów) i bruzd (wgłębień) mogą powodować defekty poznawcze.

Stereotypowy wzór zakrętów i bruzd, o którym myślimy, gdy wyobrażamy sobie mózg, jest wstępnie zdefiniowany przez protomową mapę transkryptomową – gdzie sekcje mózgu mają różne poziomy transkrypcji genów, co prowadzi do ekspansji i składania w niektórych obszarach, a inne obszary proliferują mniej, tworząc szczeliny. Jednak sposób definiowania, implementacji i inicjowania protomapy nie jest jasny.

Nowe badania opublikowane w Postępy nauki pokazał, kiedy rozpoczyna się protomap transkryptomowy i naświetlił niektóre szlaki sygnałowe dotyczące losu komórki.

Profilując zarówno epigenom, jak i transkryptom w wysokiej rozdzielczości czasowej i przestrzennej, naukowcy zidentyfikowali szereg genów, które miały różne poziomy transkrypcji w zakrętach i bruzdach, spowodowane zmianami w epigenomie. Spośród nich naukowcy skupili się na czynniku transkrypcyjnym zwanym Cux2, o którym wiadomo, że kontroluje proliferację komórek prekursorowych układu nerwowego.

Gdy Cux2 był nadmiernie przepisywany w komórkach mózgowych fretki, wzór fałdów korowych został zmodyfikowany, a kiedy Cux2 był nadmiernie przepisywany myszom, które mają gładkie mózgi – w korze mózgowej utworzyły się fałdy.

Badania zilustrowały, w jaki sposób epigenetyczna regulacja czynników transkrypcyjnych, tj. Cux2, może zapoczątkować fałdowanie kory mózgowej.

Epigenetyczne czynniki ryzyka SLA

Stwardnienie zanikowe boczne (SLA) to złożona choroba, której dokładnej przyczyny w wielu przypadkach nie da się ustalić.

Badania wskazują, że konkretne geny mogą zwiększać ryzyko zachorowania na SLA, jednak naukowcy uważają, że istnieje więcej czynników ryzyka, które nie zostały jeszcze odkryte.

Warianty genetyczne, które odpowiadają za rozwój SLA, są trudne do zidentyfikowania, ponieważ każdy pacjent może być nosicielem tylko kilku wariantów zwiększających ryzyko, co oznacza, że ​​konieczna jest analiza dużej liczby pacjentów.

Niedawno zespół z Massachusetts Institute of Technology przeanalizował epigenom neuronów ruchowych uzyskanych z indukowanych pluripotentnych komórek macierzystych 380 pacjentów chorych na SLA.

Naukowcy odkryli, że znany podtyp SLA ma odrębny podpis epigenetyczny i wskazali 30 modyfikacji epigenetycznych, które wydają się być powiązane ze spowolnieniem postępu choroby.

Modyfikacje zlokalizowano w pobliżu genów powiązanych z odpowiedzią zapalną komórek, a zespół zamierza w dalszych badaniach zrozumieć, w jaki sposób te geny wpływają na postęp SLA.

Badania te są również istotne dla prac nad odkrywaniem nowych leków i mogą doprowadzić do bardziej spersonalizowanego podejścia do leczenia tej choroby.

„Mini jelita” łączą różnice epigenetyczne z chorobą Leśniowskiego-Crohna

Choroba Leśniowskiego-Crohna jest formą zapalnej choroby jelit charakteryzującą się zapaleniem przewodu pokarmowego. Powoduje objawy, które wpływają na jakość życia, od bólu żołądka po utratę wagi i zmęczenie. Opcje leczenia obejmują operację usunięcia części przewodu pokarmowego leków w celu zmniejszenia i zapobiegania stanom zapalnym.

Dotychczasowe sukcesy w identyfikowaniu genetycznych czynników ryzyka choroby Leśniowskiego-Crohna były ograniczone, a mimo dziesięcioleci badań, przyczyna tej choroby nie jest znana.

W nowych badaniach pobrano komórki macierzyste z jelit osób chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego oraz osób zdrowych, a następnie wykorzystano je do wyhodowania 300 „miniaturowych jelit” lub organoidów.

Analizując profil epigenetyczny komórek nabłonkowych z organoidów, naukowcy stwierdzili, że komórki nabłonkowe pochodzące od pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna mają inny wzór epigenetyczny w porównaniu do komórek osób bez tej choroby.

Stwierdzono również, że zmiany w metylacji DNA powodują wzrost ekspresji głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy 1, co prowadzi do nasilenia stanu zapalnego w określonych częściach jelit.

Stwierdzono, że zmiany epigenetyczne i ciężkość choroby są skorelowane, co może pomóc w zrozumieniu, dlaczego przebieg choroby może się różnić u poszczególnych pacjentów. Zmiany epigenetyczne są stabilne, co może dodatkowo wyjaśnić, dlaczego objawy choroby Leśniowskiego-Crohna mogą nawracać po leczeniu. Ponadto organoidy użyte w tym badaniu mogą zainspirować dalsze wykorzystanie w opracowywaniu leków i potencjalnie w opracowywaniu spersonalizowanych terapii.

Bibliografia: Parreno V, Loubiere V, Schuettengruber B i in. Przejściowa utrata składników Polycomb indukuje epigenetyczny los nowotworu. Natura. 2024;629(8012):688-696. doi:10.1038/s41586-024-07328-w

Singh A, Del-Valle-Anton L, de Juan Romero C i in. Krajobraz regulacji genów w procesie fałdowania kory mózgowej. Sci Adv. 2024;10(23):eadn1640. doi:10.1126/sciadv.adn1640

Tsitkov S, Valentine K, Kozareva V i in. Zmiany związane z chorobą w sekwencjonowaniu ATAC linii neuronów ruchowych pochodzących z iPSC od pacjentów z ALS i osób kontrolnych. Nat Komunik. 2024;15(1):3606. doi:10.1038/s41467-024-47758-8

Dennison TW, Edgar RD, Payne F i in. Biobank organoidów pochodzących od pacjentów identyfikuje epigenetyczną dysregulację MHC-I nabłonka jelitowego jako nowy mechanizm w ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna. Jelito. 2024. doi:10.1136/gutjnl-2024-332043