Enzym chroniący przed wirusami może napędzać ewolucję raka | Aktualności
Według badań przeprowadzonych przez badaczy z Weill Cornell Medicine, enzym, który chroni ludzkie komórki przed wirusami, może pomóc w ewolucji raka w kierunku większej złośliwości, powodując niezliczone mutacje w komórkach rakowych. Odkrycie sugeruje, że enzym może być potencjalnym celem przyszłych terapii przeciwnowotworowych.
W nowym badaniu, opublikowanym 8 grudnia w Cancer Research, naukowcy wykorzystali przedkliniczny model raka pęcherza moczowego do zbadania roli enzymu zwanego APOBEC3G w promowaniu choroby i odkryli, że znacząco zwiększa on liczbę mutacji w komórkach nowotworowych, zwiększając różnorodność genetyczna guzów pęcherza moczowego i przyspieszona śmiertelność.
„Nasze odkrycia sugerują, że APOBEC3G w dużym stopniu przyczynia się do ewolucji raka pęcherza moczowego i powinien być brany pod uwagę jako cel przyszłych strategii leczenia” – powiedział starszy autor badania, dr Bishoy M. Faltas, adiunkt medycyny na Oddziale Hematologii i Onkologii Klinicznej oraz biologii komórki i rozwoju w Weill Cornell Medicine oraz onkologiem specjalizującym się w nowotworach urotelialnych w NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
dr Biszoj Faltas
Rodzina enzymów APOBEC3 jest zdolna do mutacji RNA lub DNA poprzez chemiczną modyfikację nukleotydu cytozyny (litera „C” w kodzie genetycznym). Może to skutkować błędnym nukleotydem w tej pozycji. Normalną rolą tych enzymów, w tym APOBEC3G, jest zwalczanie retrowirusów, takich jak HIV – próbują powstrzymać replikację wirusa poprzez mutację cytozyn w genomie wirusa.
Nieodłączne zagrożenie związane z tymi enzymami sugeruje, że muszą istnieć mechanizmy zapobiegające uszkodzeniu komórkowego DNA. Jednak mniej więcej dziesięć lat temu naukowcy stosujący nowe techniki sekwencjonowania DNA zaczęli znajdować rozległe mutacje typu APOBEC3 w komórkowym DNA w kontekście raka. W badaniu próbek ludzkiego guza pęcherza moczowego z 2016 r. dr Faltas, który jest również dyrektorem ds. badań nad rakiem pęcherza moczowego w Englander Institute for Precision Medicine i członkiem Sandra and Edward Meyer Cancer Center, stwierdził, że wysoki odsetek mutacji w te guzy były związane z APOBEC3 – i że te mutacje wydają się odgrywać rolę w pomaganiu nowotworom w uniknięciu skutków chemioterapii.
Takie odkrycia wskazują na możliwość, że nowotwory na ogół wykorzystują APOBEC3 do mutowania swoich genomów. Może to pomóc im nie tylko uzyskać wszystkie mutacje potrzebne do wzrostu nowotworu, ale także zwiększyć ich zdolność do późniejszego różnicowania się i „ewoluowania” – umożliwiając dalszy wzrost i rozprzestrzenianie się pomimo obrony immunologicznej, leczenia farmakologicznego i innych niekorzystnych czynników.
W nowym badaniu dr Faltas i jego zespół, w tym pierwszy autor dr Weisi Liu, współpracownik naukowy ze stopniem doktora, odnieśli się do szczególnej roli APOBEC3G w raku pęcherza moczowego za pomocą bezpośrednich eksperymentów przyczynowo-skutkowych.
APOBEC3G to ludzki enzym, którego nie ma u myszy, więc zespół wyeliminował gen jedynego enzymu typu APOBEC3 u myszy, zastępując go genem ludzkiego APOBEC3G. Naukowcy zaobserwowali, że gdy te myszy APOBEC3G zostały wystawione na działanie substancji chemicznej promującej raka pęcherza moczowego, która naśladuje czynniki rakotwórcze w dymie papierosowym, prawdopodobieństwo rozwinięcia się tej postaci raka było znacznie większe (76% rozwinął się rak) w porównaniu z myszami, u których gen APOBEC został zablokowany. usunięte i nie zastąpione (u 53% rozwinął się rak). Co więcej, podczas 30-tygodniowego okresu obserwacji wszystkie myszy z nokautem przeżyły, podczas gdy prawie jedna trzecia myszy APOBEC3G zmarła na raka.
Ku swojemu zaskoczeniu naukowcy odkryli, że APOBEC3G w komórkach mysich był obecny w jądrze komórkowym, w którym przechowywany jest komórkowy DNA przy użyciu techniki mikroskopii „przekrojów optycznych”. Wcześniej uważano, że białko to znajduje się tylko poza jądrem. Odkryli również, że guzy pęcherza myszy APOBEC3G miały około dwa razy więcej mutacji w porównaniu z guzami myszy z nokautem.
Identyfikując specyficzną sygnaturę mutacji APOBEC3G i mapując ją w genomach guza, zespół znalazł wiele dowodów na to, że enzym spowodował większe obciążenie mutacyjne i różnorodność genomową w guzach, prawdopodobnie odpowiadając za większą złośliwość i śmiertelność u myszy APOBEC3G. „Zaobserwowaliśmy wyraźną sygnaturę mutacji spowodowaną przez APOBEC3G w tych guzach, która różni się od sygnatur spowodowanych przez innych członków rodziny APOBEC3” – powiedział dr Liu.
Na koniec naukowcy szukali sygnatury mutacji APOBEC3G w szeroko stosowanej bazie danych DNA nowotworów ludzkich, The Cancer Genome Atlas, i odkryli, że mutacje te wydają się być powszechne w przypadku raka pęcherza moczowego i wiążą się z gorszymi wynikami.
„Odkrycia te będą stanowić podstawę przyszłych wysiłków zmierzających do ograniczenia lub sterowania rozwojem guza poprzez ukierunkowanie leków na enzymy APOBEC3” – powiedział dr Faltas.
Wielu lekarzy i naukowców Weill Cornell Medicine utrzymuje relacje i współpracuje z organizacjami zewnętrznymi w celu wspierania innowacji naukowych i zapewniania porad ekspertów. Instytucja upublicznia te ujawnienia, aby zapewnić przejrzystość. Aby uzyskać te informacje, zobacz profil dla dr Faltas.
