W wywiadzie z Czasy apteki, Adrijana Kekic, PharmD, specjalistka kliniczna w dziedzinie farmakogenomiki w Mayo Clinic w Phoenix w Arizonie, omówiła swoją prezentację podczas dorocznego spotkania i wystawy Amerykańskiego Stowarzyszenia Farmaceutów (APhA) w 2024 r. Kekic powiedział, że farmakogenomika może pomóc w usprawnieniu przepisywania i dawkowania leków psychiatrycznych, unikając metody prób i błędów typowej w przypadku tych leków.

P: W jaki sposób zastosowanie farmakogenomiki w psychiatrii jest wyjątkowe?

Adrijana Kekic, PharmD: Tak, myślę, że psychiatria to prawdopodobnie – no cóż, prawdopodobnie nie – to drugi obszar praktyki klinicznej, w którym mamy wiele leków opatrzonych tak zwanymi biomarkerami farmakogenomicznymi FDA. Tak więc, jeśli rzeczywiście wejdziesz na stronę internetową FDA i spojrzysz na tabelę leków i genów lub tabelę leków z biomarkerami farmakogenomicznymi, zauważysz, że masz wiele leków, w szczególności leków onkologicznych, które zawierają dużą liczbę obu biomarkery mutacji linii zarodkowej i biomarkery mutacji somatycznych, biomarkery farmakogenomiczne. Ale drugim, zaraz po lekach onkologicznych, są leki psychotropowe, których używamy w leczeniu zaburzeń zdrowia psychicznego, takich jak duże zaburzenia depresyjne, uogólniony lęk, schizofrenia, choroba afektywna dwubiegunowa i zaburzenia neurologiczne i tak dalej. Więc, [there are] duża liczba leków posiadających biomarkery farmakogenomiczne.

P: Dlaczego leki psychiatryczne tak często stosuje się metodą prób i błędów?

Adrijana Kekic, PharmD: Tak, to naprawdę dobre pytanie. I zazwyczaj myślę tak, wiesz, podchodzę do tego z punktu widzenia farmakologii, a nie choroby czy diagnozy. Ale są dwie rzeczy, o których zawsze myślę, dlaczego. Jednym z nich jest to, że wiemy, że ludzie różnie reagują na leki, więc jest w tym wiele prób i błędów, tylko dlatego, że można podać ten sam, prawidłowo przepisany lek. Załóżmy, że leczysz duże zaburzenie depresyjne i postępujesz zgodnie z wytycznymi, wytycznymi klinicznymi i podajesz komuś, powiedzmy, SSRI, aby zostało ono prawidłowo przepisane w oparciu o wskazanie, wagę i wszystkie inne czynniki kliniczne. A jednak intuicyjnie wiesz, że będziesz mieć wielu pacjentów, u których nie wystąpi odpowiednia odpowiedź, co oznacza brak skuteczności, co oznacza, że ​​lek nie działa i nie łagodzi objawów. Lub po przeciwnej stronie byłaby osoba, która nie może kontynuować terapii, ponieważ pojawia się u niej szereg problemów, skutków ubocznych, być może toksyczności i po prostu musi z tego powodu przerwać terapię. Zatem z genetycznego punktu widzenia mamy pewne odpowiedzi, i to od lat, dotyczące tego, jak genetyka może wpływać na reakcję ludzi na leki. Wiemy też, że istnieje międzyosobnicza zmienność w tej odpowiedzi na lek – tłumacząc to, możesz mieć mutację, a może, mówiąc ściślej, konkretny wariant genetyczny. Kiedy mówię: mutacja kontra wariant genetyczny, mutacja oznacza po prostu rzadsze przypadki, podczas gdy warianty genetyczne to w rzeczywistości mutacje częstsze w populacji. I to jest to, na co tak naprawdę zwracamy uwagę. Możemy więc teraz przeprowadzić testy farmakogenetyczne i zasadniczo ocenić, czy ktoś ma mutację lub warianty w tak zwanych genach farmakokinetycznych, czyli genach związanych z białkami farmakokinetycznymi lub genami, które dają instrukcje tworzenia białek farmakodynamicznych. A uzasadnienie tego byłoby bardzo proste: jeśli masz znaczącą mutację, która znacząco zmienia sposób wytwarzania tego białka, może to mieć wpływ na farmakokinetykę lub farmakodynamikę. Przetłumaczone: może wpływać na metabolizm leków i reakcję na leki.

Obserwujemy to ogólnie w przypadku wielu leków przeciwdepresyjnych i psychotropowych. Powód jest taki: wiele z tych leków, zwłaszcza SSRI, SNRI, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inne, jest przetwarzanych przez tak zwane enzymy metabolizujące CYP, zwłaszcza CYP2D6, CYP2C19 – są to swego rodzaju 2 MVP lub VIP-y farmakogenomiki w psychiatrii lub terapii zaburzeń psychicznych. Powodem jest to, że te 2 szlaki metabolizują większość tych leków. Drugą częścią tego jest to, że nie tylko przyczyniają się one do metabolizmu, ale co ważniejsze, są to tak zwane geny wysoce heterogeniczne. Zatem CYP2D6 i CYP2C19, jeśli wynajmiesz pokój na 100 osób [people], jest bardzo prawdopodobne, że około połowa z nas będzie metabolizowała normalnie, co oznacza, że ​​nie wykryto żadnych większych mutacji w tych szlakach genetycznych. Ale w przypadku drugiej połowy z nas, nie wiemy, będziemy znajdować się gdzieś w tym spektrum pomiędzy brakiem aktywności enzymatycznej z powodu specyficznej mutacji, która to powoduje, a po drugiej stronie spektrum, być może bardzo zwiększona aktywność metaboliczna, w takim przypadku lek będzie szybciej przetwarzany i może nie działać tak dobrze. Im

I zrobię bardzo krótką notatkę, jak widać, kocham farmakologię i kocham genetykę. Chciałem jednak zrobić bardzo krótką notatkę i to znaczy, że kiedy pomyślę o stanach takich jak na przykład duże zaburzenie depresyjne, które są bardzo powszechne w Stanach Zjednoczonych, 1 na 5 z nas może w rzeczywistości cierpieć na tę chorobę. Warunki te są również bardzo powszechne na całym świecie. Na przykład duże zaburzenie depresyjne jest chorobą wysoce niejednorodną. I wiesz, używamy kodów ICD 9 lub 10 lub podręcznika DSM, aby powiedzieć nam: „OK, jeśli masz takie objawy, to jest to choroba, którą, wiesz, umieścimy etykietę, aby powiedzieć, że to jest poważne zaburzenie depresyjne”. Ale jeśli spojrzymy na warstwy molekularnie, wiemy, że istnieją różne podpisy, co oznacza, że ​​ludzie mogą prezentować się inaczej. I nie wszystkie leki, które przepisujemy jako terapię pierwszego rzutu lub które mogą być wskazane jako leczenie pierwszego rzutu, mogą w rzeczywistości nie być najbardziej spersonalizowaną, powiedzmy, lub najskuteczniejszą terapią dla tych pacjentów. Musimy więc poznać jeszcze więcej sygnatur molekularnych stojących za niektórymi z tych schorzeń, a genetyka pomaga w tym. Następnie będziemy mogli lepiej dopasować je do obecnie dostępnych leków i być może w przyszłości opracować lepsze strategie leczenia, aby zaradzić tym objawom.

P: Jakie korzyści przyniesie wdrożenie farmakogenomiki pacjentom przebywającym w ośrodku psychiatrycznym?

Adrijana Kekic, PharmD: Tak, przeprowadzamy badania farmakogenetyczne od – i kiedy mówię „my”, mam na myśli społeczność medyczną, farmaceutyczną, służbę zdrowia – od kilku lat. Sposób, w jaki to robimy, jest całkiem prosty. Zwykle identyfikujemy pacjenta, który miał trudności z przyjmowaniem leków, więc byłby to rodzaj badania reaktywnego. Załóżmy, że masz pacjenta, który próbował, powiedzmy, leków przeciwdepresyjnych lub przeciwlękowych i okazał się nieskuteczny lub nie mógł tego tolerować. Możemy więc zlecić badania farmakogenetyczne i dowiedzieć się, czy którykolwiek z tych szlaków genetycznych, takich jak szlaki enzymów metabolizujących leki, czy może geny farmakodynamiczne, takie jak receptor serotoniny, nawet transporter serotoniny lub receptor dopaminy itd., czy dana osoba ma warianty genetyczne na te, abyśmy mogli to zidentyfikować za pomocą testów genetycznych lub testów farmakogenetycznych. Rola, jaką obecnie odgrywają farmaceuci, niekoniecznie polega na tłumaczeniu testów, ale raczej na spersonalizowanych przewodnikach terapeutycznych. Kiedy otrzymamy te wyniki, bierzemy pod uwagę genetykę, czyli to, co wykazują te testy [and] czy ktoś ma normalny metabolizm, czy nie, a następnie nakładamy to na inne specyficzne cechy pacjenta, takie jak czynniki kliniczne, czynność nerek, czynność wątroby, obecność innych leków, wskazania i wszystkie inne rzeczy. Następnie będziemy mogli wskazać najlepszą strategię, najlepszy lek i najlepszą dawkę.

Właściwie tutaj, w Stanach Zjednoczonych, wykorzystujemy wytyczne kliniczne, wytyczne farmakogenetyczne, które pochodzą od CPIC – Konsorcjum ds. Wdrażania Farmakogenomii Klinicznej. Wielu z nas, którzy to robią, wykorzystuje je reaktywnie lub zapobiegawczo, a nawet może mieć coś w rodzaju wsparcia decyzji klinicznych, które może automatycznie dać wskazówki pracownikom służby zdrowia. Jeśli ktoś przepisuje lek, a jego genetyka ma na niego wpływ, wykorzystamy wytyczne CPIC do wspomagania decyzji klinicznych, aby określić, czy przepisać, nie przepisać, czy może jaki jest najlepszy efekt. Jaka jest na tej podstawie najskuteczniejsza dawka dla tego pacjenta?