Dowody przed tym badaniem

Najnowsze przeglądy wytycznych dotyczących przepisywania klozapiny, opublikowane w marcu i czerwcu 2022 r., zalecają różne schematy dawkowania dla niektórych grup etnicznych i populacji ze względu na zróżnicowany metabolizm leków. Osoby pochodzenia wschodnioazjatyckiego i rdzenni mieszkańcy obu Ameryk zostali zidentyfikowani jako wolno metabolizujący klozapinę i zalecono im przepisywanie niższych dawek podtrzymujących klozapiny niż osobom pochodzenia europejskiego lub zachodnioazjatyckiego. Nie wydano żadnych zaleceń dla osób o innym pochodzeniu, chociaż zbadane dowody uznano za „ograniczone”. Przeszukaliśmy MEDLINE, Embase i Cochrane Library w dniu 12 września 2022 r., używając wyszukiwanych haseł „klozapina” AND („przewodnik*” OR „rekomendacja”), w poszukiwaniu artykułów opublikowanych w języku angielskim od 1 stycznia 2020 r. do 12 września 2020 r. 2022 i nie znalazł żadnych pierwotnych danych poza tymi zawartymi w recenzjach. W przeglądach wytycznych dotyczących dawkowania klozapiny nie uznano żadnych wariantów genetycznych związanych z metabolizmem klozapiny za przydatne klinicznie. Przeszukaliśmy również bazę wiedzy Pharmacogenomics (PharmGKB) w dniu 12 września 2022 r. i nie znaleźliśmy żadnych zaleceń dotyczących dawkowania klozapiny opartych na farmakogenomice. PharmGKB indeksuje wszystkie raporty konsorcjum wdrażania farmakogenetyki klinicznej, Royal Dutch Pharmacogenetics Working Group, Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety oraz French National Network of Pharmacogenetics.

Wartość dodana tego badania

W tym badaniu odkryliśmy efekty przodków i warianty genetyczne związane z międzyosobniczą zmiennością metabolizmu klozapiny. Odkryliśmy, że osoby pochodzenia afrykańskiego z Afryki Subsaharyjskiej metabolizowały klozapinę przeciętnie szybko, a osoby pochodzenia wschodnioazjatyckiego lub południowo-zachodniego były wolno metabolizującymi klozapinę, a wszystko to w porównaniu z osobami pochodzenia europejskiego. Wykazaliśmy również, że genomowe predyktory farmakokinetyki klozapiny, opracowane przy użyciu podłużnego badania asocjacyjnego całego genomu i podejść poligenicznych do oceny ryzyka, miały powiązania o podobnych skutkach w różnych środowiskach przodków.

Implikacje wszystkich dostępnych dowodów

Istniejące wytyczne dotyczące leczenia klozapiną nie odzwierciedlają rzeczywistej różnorodności potencjalnych użytkowników klozapiny, a domyślne zalecenia dotyczące miareczkowania i dawek podtrzymujących są zoptymalizowane dla osób pochodzenia europejskiego. Nasze badanie potwierdza, że ​​pochodzenie może przyczyniać się do zmienności metabolizmu klozapiny i wspiera proaktywną ocenę farmakokinetyki leków (poprzez monitorowanie leków terapeutycznych) w ramach standardowej opieki nad osobami ze schizofrenią oporną na leczenie. W celu opracowania dalszych badań na ten temat, nasze dane potwierdzają pogląd, że farmakogenomiczne predyktory metabolizmu klozapiny mogą mieć zastosowanie w populacjach na całym świecie, co może ułatwić projektowanie i wdrażanie prospektywnych badań w celu oceny włączenia genomiki do spersonalizowanego przepisywania klozapiny.