Ze względów bezpieczeństwa FDA częściowo wstrzymała klinicznie rozpoczęcie leczenia evobrutynibem (EMD Serono), eksperymentalnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), u nowych pacjentów i tych, u których ekspozycja trwała krócej niż 70 dni. Firma EMD Serono zauważyła, że ​​decyzja ta nie wpływa na status trwającego programu próbnego fazy 3 EVOLUTION, który jest w pełni zarejestrowany, a wyniki nadal mają zostać odczytane w czwartym kwartale 2023 r.¹

Decyzja o zaprzestaniu dawkowania była podjęta na podstawie oceny 2 ostatnio zgłoszonych przypadków wartości laboratoryjnych sugerujących polekowe uszkodzenie wątroby, które zidentyfikowano podczas badań fazy 3 — EVOLUTION RMS 1 (NCT04338022) i EVOLUTION RMS 2 (NCT04338061). Obaj pacjenci byli bezobjawowi, nie wymagali żadnej interwencji medycznej ani hospitalizacji z powodu tego stanu, a enzymy wątrobowe całkowicie się unormowały po odstawieniu badanego leku.

Ewobrutynib, wysoce selektywny środek penetrujący ośrodkowy układ nerwowy, będzie nadal ściśle monitorowany przez Niezależny Komitet Monitorujący Dane w programie fazy 3. Ponadto Merck KGaA, Darmstadt, Niemcy, będzie ściśle współpracować z FDA w celu ustalenia najlepszej ścieżki dla przyszłych prób evobrutinibu.

To nie był pierwszy raz, kiedy obawy dotyczące bezpieczeństwa zatrzymały program kliniczny inhibitora BTK. Na początku tego roku firma Sanofi ogłosiła, że ​​przerywa badanie fazy 3 URSA (NCT05132569) oceniające inhibitor BTK tolebrutynib jako potencjalne leczenie miastenii, podając jako przyczynę polekowe uszkodzenie wątroby. W tym czasie firma ogłosiła zakończenie rekrutacji do badania fazy 3 HERCULES oceniającego środek w leczeniu nienawracającego postępującego stwardnienia rozsianego (SM).²

Niedawno nowe dane z przedklinicznej oceny ewobrutynibu wykazały wyższą skuteczność w porównaniu z leczeniem anty-CD20 w celowaniu w kompartmentalne zapalenie nerwów w stwardnieniu rozsianym (MS).³ Odkrycia potwierdziły, że inhibitor BTK jest obiecującą terapią uporczywie ukierunkowaną na zapalenie nerwów i postęp choroby w SM. Zostały one zaprezentowane na plakacie na dorocznym forum Amerykańskiego Komitetu ds. Leczenia i Badań nad Stwardnieniem Rozsianym (ACTRIMS), które odbyło się w dniach 23-25 ​​lutego 2023 r. z Pennsylvania School of Veterinary Medicine.

W tej ocenie ewobrutynib zmniejszał zarówno ciężkość choroby (zmniejszenie o 65%; P <0,0001) i parametry immunopatologiczne choroby (zmniejszenie o 56%; P <0,01) u myszy z postępującym, doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniem mózgu (pEAE) w porównaniu z leczeniem anty-CD20 (klon: SA271G2). Korzystne działanie evobrutinibu było równoznaczne ze znacznym przyrostem masy ciała i zmniejszeniem skumulowanej oceny choroby w porównaniu z leczeniem anty-CD20 (redukcja choroby o 54%; P <0,001).³

Działanie evobrutynibu wykazano w badaniu fazy 2 (NCT02975349) i jego otwartym rozszerzeniu (OLE), które zaprezentowano na dorocznym spotkaniu Konsorcjum Centrów Stwardnienia Rozsianego (CMSC) w 2022 roku. Po 48-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby środek wykazywał akceptowalną tolerancję, jak również utrzymywał skuteczność przez okres 2,5 roku u pacjentów z nawracającym SM. Podsumowując, roczny wskaźnik nawrotów pod koniec OLE wyniósł 0,12 (95% CI, 0,07-0,20) dla pacjentów, którzy otrzymywali evobrutynib w dawce 75 mg dwa razy na dobę.⁴

Później tego samego roku, na Kongresie Europejskiego Komitetu ds. Leczenia i Badań nad Stwardnieniem Rozsianym w 2022 r., dane z badania i jego OLE podkreśliły wpływ evobrutynibu na światło neurofilamentów (NfL), marker uszkodzenia neuroaksonalnego. Podsumowując, ewobrutynib zmniejszał poziomy neurofilamentów (NfL) w sposób zależny od dawki podczas 12-tygodniowego okresu podwójnie ślepej próby i te obniżone poziomy utrzymywały się do 144. tygodnia.⁵

W przypadku osób, które przestawiły się z placebo na ewobrutynib w dawce 75 mg dwa razy na dobę w otwartym rozszerzeniu, ogólne poziomy NfL oraz w pierwotnych grupach leczenia metodą podwójnie ślepej próby zostały obniżone do podobnych poziomów. W porównaniu z placebo leczenie ewobrutynibem w dawce 75 mg dwa razy na dobę skutkowało zmniejszeniem wyników z-score NfL w sposób zależny od dawki już w 12. tygodniu i utrzymywało się znacząco do 48. tygodnia. związek między niższym wynikiem z-score NfL a liczbą zmian T1 i T2 ulegających wzmocnieniu po gadolinie.

BIBLIOGRAFIA
1. Rozpoczęcie leczenia evobrutinibem wstrzymane w USA; Kontynuowane są w pełni włączone badania III fazy dotyczące ewobrutynibu. Informacja prasowa. 12 kwietnia 2023 r. Dostęp: 12 kwietnia 2023 r. https://www.emdgroup.com/en/news/evobrutinib-12-04-2023.html
2. Dobre wyniki sprzedaży i dwucyfrowy wzrost EPS marketingowy osiągnięcie celu rentowności w 2022 roku. Informacja prasowa. Sanofi. 3 lutego 2023 r. Dostęp: 12 kwietnia 2023 r. https://ml-eu.globenewswire.com/Resource/Download/d262b473-3732-4b2e-bdd3-35c114256045
3. Kebir H, Li C, May MJ, Church ME, Boschert U, Alvarez JI. Inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona, ewobrutynib, wykazuje wyższą skuteczność w ukierunkowaniu na kompartmentalizowane zapalenie nerwów w porównaniu z leczeniem anty-CD20. Prezentowane na Forum ACTRIMS 2023; 23-25 ​​lutego; San Diego, Kalifornia. Streszczenie P149.
4. Kuhle J, Kappos L, Montalban X, et al.Evobrutinib znacznie zmniejsza nawroty i wyniki MRI u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym: związek z podstawowymi poziomami łańcucha lekkiego neurofilamentu. Przedstawiono na: dorocznym spotkaniu CMSC, 2022; 1-4 czerwca; Krajowy schronienie, Maryland. Streszczenie DMT18
5. Kuhle J, Kappos L, Montalban X i in. Evobrutynib, inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona, zmniejsza poziomy łańcucha lekkiego neurofilamentu w ciągu 2,5 roku leczenia u pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym. Prezentowane na: Kongresie ECTRIMS 2022; 26-28 października; Amsterdam, Holandia. Streszczenie EP1021