NOWY JORK – Francuska biotechnologia EverImmune próbuje odwrócić oporność na immunoterapię w kilku typach nowotworów przy użyciu jednego gatunku bakterii o nazwie Akkermansia.

Firma niedawno ogłosiła rozpoczęcie pierwszego badania klinicznego na ludziach, EV 2101, oceniającego ukierunkowane podawanie bakterii — którą nazwała Oncobax AK — niektórym pacjentom z rakiem płuc i nerek otrzymującym standardowy inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego terapia.

Badanie, do którego ma zostać włączonych 19 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc i 41 pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym w fazie I i IIa, opiera się na podejściu do leczenia mikrobiomem opartym na biomarkerach. Aby wziąć udział w badaniu, pacjenci muszą przesłać próbki kału, które zostaną poddane badaniu przesiewowemu w kierunku PCR Akkermansia niedobór, co pozwala naukowcom ocenić, czy podejście Oncobax AK może poprawić ich odpowiedzi na immunoterapię.

Romain Daillere, CSO z EverImmune, wyjaśnił, że etap przesiewowy oparty na PCR jest wykonywany w ciągu 24 godzin. „To było dla nas bardzo ważne, ponieważ nie możemy zapominać, że pracujemy z pacjentami onkologicznymi [who] Nie mogę czekać kilku tygodni” – powiedział.

Pacjenci w jednym z czterech ośrodków badawczych we Francji i Belgii dostarczają próbkę kału do badań przesiewowych opartych na PCR. Ci, którzy mają niedobór bakterii, kwalifikują się do badania i otrzymują Oncobax AK, doustną pigułkę, przez siedem dni przed rozpoczęciem standardowej opieki immunologicznych inhibitorów punktów kontrolnych i kontynuują codzienne przyjmowanie tabletek przez cały kurs immunoterapii. Pacjenci z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc otrzymują na przykład inhibitor PD-1 firmy Merck Keytruda (pembrolizumab), podczas gdy pacjenci z rakiem nerki z przerzutami otrzymują leczenie skojarzone z inhibitorem PD-1 firmy Bristol Myers Squibb Opdivo (niwolumab) i inhibitorem CTLA4 Yervoy (ipilimumab). .

Celem badania jest określenie toksyczności i skuteczności Oncobax AK plus immunoterapia. EverImmune będzie mierzyć obiektywne wskaźniki odpowiedzi pacjentów jako główny punkt końcowy badania, a następnie śledzić dziewięciomiesięczne wskaźniki przeżycia wolnego od progresji jako drugorzędowy punkt końcowy. Wstępne wyniki części fazy I badania spodziewane są w czerwcu, powiedział dyrektor generalny EverImmune, Jean-Luc Marsat, umożliwiając EverImmune natychmiastowe rozpoczęcie części fazy IIa próby.

Jeśli i kiedy to się stanie, Marsat powiedział, że EverImmune, spinout Goustave Roussy Cancer Center z siedzibą we Francji, ma nadzieję na otwarcie ośrodków badawczych w Ameryce Północnej. Aby to osiągnąć, firma będzie musiała złożyć wniosek o nowy eksperymentalny lek w Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków. Najprawdopodobniej EverImmune uzyska pozwolenie na przeprowadzenie badań na ludziach w USA w przypadku NSCLC lub raka nerkowokomórkowego, w zależności od aktywności widocznej we wczesnych danych, i zapisze dodatkowych 50 pacjentów w tym wskazaniu.

Pojedyncze bakterie kontra konsorcja mikrobiomów

Koncepcja terapeutycznej modulacji mikrobiomu w celu poprawy odpowiedzi na immunoterapię nie jest unikalna dla Everimmune. Inne biotechnologie a badacze akademiccy skupiali się na roli mikrobiomu w odpowiedzi na immunoterapię, a kilku zaczęło opracowywać i oceniać klinicznie terapie doustne. To powiedziawszy, podejście EverImmune jest wyjątkowe, ponieważ wykorzystuje tylko jedną bakterię — Akkermansia — w leczeniu populacji pacjentów z udokumentowanym niedoborem. Podczas gdy wiele innych opracowywanych terapii mikrobiomowych obejmuje kilka szczepów bakteriiEverImmune postrzega podejście oparte na pojedynczych bakteriach jako kluczową zaletę.

„Rozwój konsorcjum [of bacteria] jest złożony pod względem produkcji” – powiedział Daillere. „Musisz być w stanie scharakteryzować wszystkie unikalne bakterie w produkcie”. Następnie trudno jest ocenić konsorcjum bakterii z punktu widzenia bezpieczeństwa. W badaniu klinicznym trudno byłoby wyizolować, które bakterie w konsorcjum powodują toksyczność, nie mówiąc już o skuteczności działania szczepu, gdyby wszystkie były podawane w jednej kapsułce.

Zastosowanie pojedynczej bakterii ogranicza terapię tylko do tych, którzy mają niedobór tej konkretnej bakterii, ale Marsat widzi w tym również zaletę.

„Na tym polega piękno naszej demonstracji klinicznej” – powiedział. „Konkurenci bardzo często biorą wszystkich pacjentów i dodają konsorcjum bakterii. W naszym przypadku nie atakujemy wszystkich pacjentów. Celujemy w pacjentów z niedoborem, więc tworzymy coś, co nazywamy rekompensatą”.

Chociaż różni się w zależności od linii leczenia, Daillere oszacował, że około 60 procent pacjentów z przerzutowym, opornym na immunoterapię NSCLC i rakiem nerkowokomórkowym prawdopodobnie ma niedobór Akkermansia.

Możliwość wcześniejszej interwencji

Podczas gdy EverImmune koncentruje swoje wczesne wysiłki w zakresie rozwoju klinicznego na pacjentach, którzy nie zareagowali na inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego, istnieje szansa, że ​​Oncobax AK może odegrać rolę w ustawieniu pierwszego rzutu jako sposób na zapobiegawcze przezwyciężenie oporności na inhibitory punktów kontrolnych.

Wymagałoby to ustalenia, czy pacjenci są Akkermansia z niedoborem od samego początku, aby ocenić, czy początkowe leczenie, które otrzymali, przyczyniło się do niedoboru. „Pracujemy nad tym” – powiedział Daillere. „Stan mikrobiomu jelitowego jest bardzo dynamiczny… To złożony ekosystem”.

EverImmune ma również nadzieję, że będzie w stanie dostosować swoje podejście do innych rodzajów raka, w tym raka piersi. W przypadku pacjentów z rakiem piersi Marsat powiedział, że firma zidentyfikowała inną, nieujawnioną bakterię, którą chce rozwijać w połączeniu z immunoterapią, podobnie jak rozwija się Akkermansia. Firma zidentyfikowała już mechanizm działania tej bakterii, ale chce dokończyć opracowywanie testu przesiewowego w kierunku niedoboru, zanim ogłosi, która to bakteria. Według Marsata firma chce mieć pewność, że wstępne wyniki badania Oncobax AK potwierdzą jego podejście przed rozszerzeniem go na inne typy raka. W międzyczasie EverImmune stara się przyciągnąć inwestorów, którzy zobaczą obietnicę jej podejścia i wesprą jej wysiłki w zakresie badań klinicznych.