NOWY JORK – Pacjenci z wariantami genetycznymi związanymi z ryzykiem rzadkiego raka tarczycy i zidentyfikowanymi w ramach programu sekwencjonowania DNA w Geisinger Health System są kierowani na konsultacje chirurgiczne, nawet jeśli nie mają żadnych objawów.

Podczas gdy Geisinger dostrzega wartość w identyfikowaniu pacjentów z grupy ryzyka i usuwaniu ich tarczycy w celu wczesnego leczenia i oceny raka, niektórzy eksperci są zaniepokojeni nadmiernym leczeniem.

Stwierdzono, że siedemdziesięciu pięciu z ponad 184 200 pacjentów, którzy uczestniczyli w Geisinger’s MyCode Community Health Initiative z siedzibą w Danville w Pensylwanii, programie badań przesiewowych w zakresie medycyny precyzyjnej i genomiki populacji, miało patogenne lub prawdopodobnie patogenne warianty genu RET, poinformowali naukowcy w JAMA Otolaryngologia – chirurgia głowy i szyi w zeszłym miesiącu. Ci pacjenci, którzy po raz pierwszy dowiedzieli się, że mają wariant RET związany z rakiem rdzeniastym tarczycy za pośrednictwem MyCode między czerwcem 2016 r. a majem 2022 r., nie mieli żadnych innych klinicznych dowodów na tę chorobę. Spośród tych, którzy ukończyli kaskadę innych testów, badań i konsultacji i ostatecznie zdecydowali się usunąć całą tarczycę poprzez wycięcie tarczycy, 60 procent miało raka rdzeniastego tarczycy.

Większość z tych przypadków raka rdzeniastego tarczycy została zdiagnozowana w stadium I, co pozwala na wcześniejsze leczenie pacjentów, napisali autorzy badania. „To wystarczająco wysoki odsetek, aby zapewnić operację o niskiej zachorowalności, taką jak wycięcie tarczycy” – powiedział Nicholas Purdy, dyrektor chirurgii głowy i szyi na oddziale otolaryngologii Geisingera i ostatni autor artykułu. Oprócz 60 procent pacjentów po tyroidektomii, u których stwierdzono raka rdzeniastego tarczycy, u 10 procent pacjentów, którzy przeszli operację, stwierdzono raka brodawkowatego tarczycy, a kolejne 10 procent miało hiperplazję komórek C, prekursor raka rdzeniastego tarczycy.

Według National Cancer Institute rak rdzeniasty tarczycy występuje rzadko i stanowi zaledwie od 3 do 4 procent wszystkich przypadków raka tarczycy. Około jedna czwarta przypadków raka rdzeniastego tarczycy jest związana z rodzinnym lub dziedzicznym ryzykiem genetycznym, podczas gdy trzy czwarte występuje sporadycznie. Chorobę zwykle diagnozuje się za pomocą obrazowania i biopsji tkanki, gdy u pacjenta wystąpi guz szyi, problemy z oddychaniem lub inne objawy.

Pacjenci, którzy zgadzają się wziąć udział w projekcie Geisinger MyCode, są testowani pod kątem wariantów w wielu genach. Osoby z medycznie uzasadnionymi wynikami są kierowane do doradców genetycznych w celu omówienia ich ryzyka genetycznego i zaleceń dotyczących opieki.

W związku z tym, poza kontekstem analizy przeprowadzonej na potrzeby tego artykułu, pacjenci z patogennymi lub prawdopodobnie patogennymi wariantami RET zidentyfikowanymi za pomocą MyCode są nadal kierowani do dalszej opieki, w tym do ewentualnego leczenia chirurgicznego. Dalsza opieka nad tymi pacjentami obejmuje wizyty u endokrynologa w celu wykonania dodatkowych badań oraz u otorynolaryngologa w celu konsultacji chirurgicznej, podczas której omawiane jest ryzyko rozwoju raka rdzeniastego tarczycy i możliwe dalsze kroki — mianowicie wycięcie tarczycy lub dożywotni nadzór z corocznymi badaniami obrazowymi i laboratoryjnymi.

Chociaż operacja chirurgiczna oparta na prewencyjnych testach genetycznych brzmi futurystycznie, „nie jest całkowicie nowa” – powiedział Purdy. American Thyroid Association zaleca rozważenie tyreoidektomii u dzieci z pewnymi mutacjami RET wysokiego ryzyka i rodzinnym wywiadem choroby w swoich wytycznych dotyczących leczenia raka rdzeniastego tarczycy.

„Różnica polega na sposobie, w jaki odbieramy tych pacjentów” – powiedział Purdy. Tradycyjnie pacjentom proponuje się badania genetyczne w kierunku takich mutacji, jeśli w rodzinie występowały choroby lub występowały u nich objawy kliniczne. Ale dzięki MyCode system opieki zdrowotnej może zidentyfikować warianty RET u pacjentów, zanim pojawią się objawy, oraz u tych, których historia rodzinna nie wzbudziłaby niepokoju. To „stosunkowo nowa sytuacja” – powiedział.

Spośród 75 pacjentów, u których wykryto warianty RET za pomocą MyCode, tylko 20 zdecydowało się na całkowitą tyreoidektomię.

„Ogólny wskaźnik był nieco niższy, niż bym się spodziewał, ale podkreśla kilka rzeczy”, takich jak potrzeba poprawy edukacji pacjentów, powiedział Adam Buchanan, przewodniczący działu zdrowia genomowego w Geisinger i współautor artykułu . Podczas gdy pacjenci, którzy ukończyli konsultację chirurgiczną, zwykle wybierali operację, na drodze opieki było wiele punktów, w których pacjent mógł zrezygnować. Mogą na przykład zdecydować, że nie będą umawiać się na wizyty u doradcy genetycznego lub otorynolaryngologa.

Badanie nie zagłębiało się w przyczyny, dla których pacjenci nie poddawali się operacji, ale autorzy badania mają pewne teorie. Pacjenci mogą wahać się przed poddaniem się operacji z powodu problemu, który nie powoduje żadnych problemów zdrowotnych, szczególnie jeśli nie są świadomi rodzinnej historii raka tarczycy – co jest zrozumiałe, powiedział Buchanan.

„Oni [may] podjąć decyzję, że nie jest to dla nich tak duży problem, jak moglibyśmy sądzić na podstawie tego, co wiemy z literatury” – zasugerował. „Ale naprawdę musimy przyjrzeć się temu uważniej”, aby odkryć powody decyzji pacjentów .

Autorzy badania doszli do wniosku, że chociaż potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia zaleceń dotyczących opieki nad pacjentami z wariantami RET zidentyfikowanymi w programach przesiewowych badań genomu populacji, takich jak MyCode, „biorąc pod uwagę wysoki odsetek utajonych RRT w tej kohorcie, należy rozważyć wczesną interwencję chirurgiczną w wszyscy pacjenci, u których stwierdzono a [pathogenic or likely pathogenic] wariant RET.”

Buchanan podkreślił również, że takie badania przesiewowe wariantów RET musiałyby odbywać się w ramach szerszego programu, który bada pacjentów pod kątem wielu wariantów ryzyka choroby. „To nie jest samotność [test],” powiedział.

Badanie Geisingera pokazuje, w jaki sposób patogenne lub prawdopodobnie patogenne warianty RET zidentyfikowane w ramach szeroko zakrojonych wysiłków związanych z sekwencjonowaniem DNA mogą informować o zarządzaniu opieką, powiedział Leslie Biesecker, dyrektor Centrum Precyzyjnych Badań nad Zdrowiem Narodowego Instytutu Badań nad Genomem Człowieka w Narodowych Instytutach Zdrowia, który nie był zaangażowany w badanie MyCode. „Ci ludzie naprawdę odnieśli korzyści z wczesnego wykrycia” – powiedział o 12 pacjentach, którzy przeszli tyreoidektomię i stwierdzono u nich raka rdzeniastego tarczycy.

Ostrzegł jednak, że nie wszyscy w kohorcie badawczej mieli raka, więc oferowanie wycięcia tarczycy każdemu z patogennym lub prawdopodobnie patogennym wariantem może prowadzić do nadmiernego leczenia. Niezwykle ważne jest „nie przeskakiwać od odkrycia genomu do działania, [but] aby w zamyśleniu przejść od odkrycia genomowego do dokładnej oceny, a następnie, jeśli jest to pozytywne, do działania terapeutycznego” – powiedział Biesecker.

W komentarzu dołączonym do artykułu w JAMA Otolaryngologia – chirurgia głowy i szyi, dwóch chirurgów wyraziło obawy co do przydatności badań przesiewowych populacji pod kątem wariantów RET, zauważając, że nadal wiele nie wiadomo na temat tego, jak agresywnie rozwija się rak rdzeniasty tarczycy i że niektórzy pacjenci w badaniu wydawali się wahać przed operacją w oparciu o wiedzę o wariantach RET. Różne typy wariantów RET mają różne profile ryzyka dla tego, jak agresywny może być rak; wszyscy pacjenci biorący udział w badaniu w Geisinger mieli warianty RET uznane za umiarkowane ryzyko zgodnie z wytycznymi American Thyroid Association.

„Masowe badania przesiewowe mają sens, gdy choroba jest stosunkowo powszechna, gdy dostępne jest sensowne leczenie, gdy choroba charakteryzuje się wysoką zachorowalnością lub śmiertelnością, jeśli zostanie późno wykryta, a jeśli wczesna identyfikacja z pewnością doprowadzi do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności”, Louise Davies, szefowa otolaryngologia-chirurgia głowy i szyi w White River Junction VA Medical Center w Vermont oraz Peter Angelos, szef chirurgii endokrynologicznej i zastępca dyrektora MacLean Center for Clinical Medical Ethics w UChicago Medicine, napisali w swoim komentarzu. Zauważyli, że znaczne koszty ustanowienia procesów badań przesiewowych i zwrotu wyników dla wariantów RET mogą nie przynieść porównywalnych korzyści w porównaniu z rzadkością występowania raka rdzeniastego tarczycy i nieodłącznym ryzykiem interwencji chirurgicznej. Nie wspominając o tym, że po całkowitym wycięciu tarczycy pacjenci będą musieli przez całe życie przyjmować leki zastępujące hormony tarczycy.

W Geisinger koszty identyfikacji wariantów RET były minimalne, ponieważ badanie było częścią większego programu MyCode. Regeneron Genetics Center, oddział badawczo-rozwojowy producenta leków Regeneron, pokrywa koszty badań nad sekwencjonowaniem egzomu MyCode, a Geisinger finansuje program badań i poradnictwa genomowego, w tym kliniczne testy potwierdzające patogenne i prawdopodobne patogenne warianty. Jednak inne systemy opieki zdrowotnej mogą nie mieć partnerstw branżowych i zasobów wewnętrznych do stworzenia programu badań przesiewowych populacji.

Pacjenci w Geisinger są odpowiedzialni za koszty dalszej opieki, w tym wizyt u specjalistów, badań obserwacyjnych i operacji. Według Purdy osoby z patogennymi lub prawdopodobnie patogennymi wariantami RET, które wybrały wycięcie tarczycy, były objęte ubezpieczeniem. Dodał, że ważne jest, aby porównać ryzyko operacji z ryzykiem rozwoju raka rdzeniastego tarczycy oraz niedogodnościami i kosztami niechirurgicznego podejścia do opieki, czyli nadzoru przez całe życie. Co więcej, zauważył, że operacje są mniej rozległe i wiążą się z mniejszym ryzykiem, gdy pacjenci przeprowadzają je na wcześniejszym etapie choroby lub na etapie przednowotworowym.

Żaden z 20 pacjentów poddanych tyroidektomii w badaniu nie miał powikłań ani objawów choroby po operacji, na podstawie obrazowania pooperacyjnego i badań laboratoryjnych. Mimo to obawy dotyczące użyteczności klinicznej i opłacalności są potęgowane przez stosunkowo niewielką liczbę pacjentów, którzy zdecydowali się na operację.

„Celem badań przesiewowych jest wczesna identyfikacja warunków, aby ludzie mogli rozważyć interwencję” – napisał Davies w e-mailu. Jeśli pacjenci nie są chętni do podjęcia takich kroków, kwestionuje ona całe podejście do wykorzystania testów genetycznych do wczesnej diagnozy i leczenia w ten sposób.

Z drugiej strony Purdy uważa, że ​​wycięcie tarczycy u bezobjawowych pacjentów z patogennymi lub prawdopodobnie patogennymi wariantami RET może stać się częścią standardowej opieki — przynajmniej w sytuacjach, gdy pacjenci są badani w ramach szeroko zakrojonych programów badań genomowych, takich jak MyCode. Powiedział, że badania przesiewowe tylko pod kątem wariantów RET byłyby nieskuteczne, biorąc pod uwagę niskie występowanie takich wariantów.

Przyszłe badania w Geisinger będą obejmować śledzenie pacjentów, którzy zdecydowali się na wycięcie tarczycy, a także tych, którzy zdecydowali się na obserwację, aby zobaczyć, jakie są ich długoterminowe wyniki. Badanie pacjentów, którzy zostali wybrani do obserwacji, pomoże ustalić obraz ryzyka rozwoju raka rdzeniastego tarczycy w ciągu całego życia dla różnych typów wariantów RET. Purdy’ego interesuje też to, czy pacjenci, którzy zdecydowali się na obserwację, zmienią później zdanie i zdecydują się na operację.

„Przygotowujemy grunt pod dalsze badania” – powiedział Purdy. „Dwudziestu pacjentów to świetna liczba i możemy zobaczyć nasze początkowe doświadczenia, ale w żadnym wypadku nie jest to wystarczająco duża liczba, aby sformułować absolutne, definitywne zalecenia dotyczące postępowania z każdym pacjentem”.