Streszczenie: Naukowcy naświetlili kluczową rolę białka MEIS2 w rozwoju mózgu, szczególnie w różnicowaniu neuronów projekcji hamującej, kluczowych dla kontroli ruchu i podejmowania decyzji. Białko to w połączeniu z DLX5 aktywuje specyficzne geny, które kierują rozwojem tych neuronów.

Mutacja w MEIS2, powiązana z niepełnosprawnością intelektualną pacjentów, utrudnia ten proces, podkreślając znaczenie białka w rozwoju neurologicznym. Badanie wzbogaca naszą wiedzę na temat orkiestracji genetycznej stojącej za różnorodnością neuronów i podkreśla skomplikowany związek między aktywacją genów a losem neuronów, oferując nowy wgląd w genetyczne podstawy zaburzeń neurorozwojowych.

Kluczowe fakty:

1. Funkcja krytyczna MEIS2: MEIS2 we współpracy z DLX5 aktywuje geny niezbędne do rozwoju hamujących neuronów projekcyjnych, niezbędnych dla różnych funkcji mózgu.
2. Konsekwencje mutacji: Mutacja MEIS2 zakłóca powstawanie tych neuronów, przyczyniając się do niepełnosprawności intelektualnej obserwowanej u chorych pacjentów, co podkreśla rolę białka w zaburzeniach neurorozwojowych.
3. Złożoność regulacji genów: Badanie rzuca światło na sposób, w jaki MEIS2 oddziałuje z różnymi białkami w organizmie, aktywując określone zestawy genów, ilustrując złożoną regulację genów związaną z rozwojem mózgu.

Źródło: Instytut Maxa Plancka

Rozwój mózgu to wysoce zorganizowany proces obejmujący wiele równoległych i kolejnych etapów. Wiele z tych etapów zależy od aktywacji określonych genów.

Zespół kierowany przez Christiana Mayera z Instytutu Inteligencji Biologicznej Maxa Plancka odkrył, że białko zwane MEIS2 odgrywa kluczową rolę w tym procesie: aktywuje geny niezbędne do tworzenia hamujących neuronów projekcyjnych.

Neurony te są niezbędne do kontroli ruchu i podejmowania decyzji. Stwierdzono, że mutacja MEIS2, znana u pacjentów z ciężką niepełnosprawnością intelektualną, zakłóca te procesy.

Badanie dostarcza cennych informacji na temat rozwoju mózgu i konsekwencji mutacji genetycznych.

Komórki nerwowe są doskonałym przykładem splecionych relacji rodzinnych. Wyspecjalizowane komórki tworzące mózg występują w setkach różnych typów, a wszystkie rozwijają się z ograniczonego zestawu uogólnionych komórek progenitorowych – ich niedojrzałych „rodziców”. Podczas rozwoju w pojedynczej komórce progenitorowej aktywowany jest tylko określony zestaw genów.

Dokładny czas i kombinacja aktywowanych genów decyduje o tym, jaką ścieżkę rozwoju wybierze komórka. W niektórych przypadkach pozornie identyczne komórki prekursorowe rozwijają się w uderzająco różne neurony. W innych przypadkach różne prekursory dają początek temu samemu typowi komórek nerwowych.

Złożoność jest oszałamiająca i niełatwa do rozwikłania w laboratorium. Mimo to Christian Mayer i jego zespół postanowili to zrobić (Badania różnorodności w mózgu). Razem z kolegami z Monachium i Madrytu dodali teraz kolejny element układanki do naszej wiedzy na temat rozwoju neuronów.

Hamujące relacje komórkowe

Naukowcy badali powstawanie neuronów hamujących wytwarzających neuroprzekaźnik GABA – komórki, o których wiadomo, że wykazują szeroki zakres różnorodności. W mózgu dorosłego neurony hamujące mogą działać lokalnie lub rozciągać aksony dalekiego zasięgu do odległych obszarów mózgu.

Lokalnie połączone „interneurony” stanowią integralną część obwodu korowego, wzajemnie łącząc neurony korowe. Z drugiej strony „neurony projekcyjne” dalekiego zasięgu zamieszkują głównie obszary podkorowe. Przyczyniają się do motywowanych zachowań, nagradzania uczenia się i podejmowania decyzji.

Obydwa typy, interneurony i neurony projekcyjne, powstają w tym samym obszarze rozwijającego się mózgu. Stąd nowonarodzone neurony migrują do swoich ostatecznych lokalizacji w mózgu.

Korzystając z metody kodowania kreskowego, Christian Mayer i jego zespół śledzili powiązania rodzinne między komórkami prekursorowymi a młodymi neuronami hamującymi. Odkryli, że białko zwane MEIS2 odgrywa ważną rolę, gdy komórka prekursorowa „decyduje”, czy powinna przekształcić się w interneuron, czy w neuron projekcyjny: MEIS2 wspomaga maszynerię komórkową w aktywowaniu genów niezbędnych, aby komórka prekursorowa stała się neuronem neuron projekcyjny.

Białko o dalekosiężnym działaniu

Aby przyspieszyć ten rozwój, MEIS2 współpracuje z innym białkiem, znanym jako DLX5. Kiedy brakuje MEIS2 lub nie działa on prawidłowo, rozwój neuronów projekcyjnych zostaje zatrzymany i zamiast tego większa część komórek prekursorowych zamienia się w interneurony. Jednak MEIS2 nie może sam wykonać tego zadania.

„Nasze eksperymenty pokazują, że MEIS2 i DLX5 muszą połączyć się w tym samym czasie i w tych samych komórkach” – wyjaśnia Christian Mayer.

„Tylko połączenie tych dwóch w pełni aktywuje geny napędzające rozwój neuronów projekcyjnych”.

Znaczenie tego procesu podkreślają wcześniejsze doniesienia na temat wariantu MEIS2, który stwierdzono u pacjentów z niepełnosprawnością intelektualną i opóźnionym rozwojem. W wyniku niewielkiej zmiany w genie MEIS2 powstaje nieco inne białko.

Zespół skupiony wokół Christiana Mayera przetestował w swoich eksperymentach ten wariant MEIS2 i odkrył, że prowadzi on do niepowodzenia w indukowaniu specyficznych genów potrzebnych do tworzenia neuronów projekcyjnych.

„Niezdolność MEIS2 do aktywacji genów niezbędnych do tworzenia neuronów projekcyjnych może przyczyniać się do zaburzeń neurorozwojowych, takich jak te obserwowane u pacjentów z mutacjami w genie kodującym to białko”, mówi Christian Mayer.

Złożona kontrola przez geny

Zaintrygowani tym odkryciem naukowcy zagłębili się w mechanizm, dzięki któremu MEIS2 aktywuje geny specyficzne dla neuronów projekcyjnych.

„Pacjenci z mutacjami w genie MEIS2 cierpią z powodu różnorodnych skutków, takich jak nieprawidłowości w cyfrach, upośledzony rozwój płuc i mózgu lub niepełnosprawność intelektualna. Na pierwszy rzut oka objawy te nie mają ze sobą nic wspólnego” – opowiada Christian Mayer.

„To pokazuje, jak ważne jest zrozumienie, że geny często pełnią bardzo różne role w różnych częściach ciała”.

Genom zawiera miliony niekodujących elementów regulacyjnych, takich jak wzmacniacze, promotory i izolatory. Elementy te w rzeczywistości same nie kodują białek, ale działają jak przełączniki, kontrolując, kiedy i gdzie geny się włączają i wyłączają.

„Enhancery, które są częścią genomu, działają jak tłumacze w komórce. Jeśli MEIS2 i DLX5 są obecne razem, aktywny staje się określony zestaw wzmacniaczy. To właśnie ten specyficzny zestaw wzmacniaczy indukuje projekcję genów neuronów w mózgu. W innych częściach ciała MEIS2 oddziałuje z innymi białkami, indukując różne zestawy wzmacniaczy” – wyjaśnia Christian Mayer.

Niedawne badania na dużą skalę dotyczące sekwencjonowania całych egzomów u pacjentów zapewniły systematyczną i wysoce niezawodną identyfikację genów ryzyka zaburzeń neurorozwojowych.

Przyszłe badania skupiające się na interakcjach molekularnych między białkami kodowanymi przez te geny ryzyka, takie jak MEIS2, utorują drogę do wszechstronnego zrozumienia mechanizmów biologicznych leżących u podstaw zaburzeń neurorozwojowych.

O tym aktualności z badań nad genetyką i neurorozwojem

Autor: Mariusza Bruera
Źródło: Instytut Maxa Plancka
Kontakt: Marius Bruer – Instytut Maxa Plancka
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Aktywacja wzmacniacza przestrzennego wpływa na tożsamość neuronów hamujących podczas rozwoju embrionalnego myszy” – Christian Mayer i in. Neuronauka przyrodnicza

Abstrakcyjny

Aktywacja wzmacniacza przestrzennego wpływa na tożsamość neuronów hamujących podczas rozwoju embrionalnego myszy

Telemózgowie ssaków zawiera różne typy neuronów projekcyjnych i interneuronów GABAergicznych, pochodzące ze strefy rozrodczej embrionalnych zwojów podstawy. Nie jest jasne, w jaki sposób informacja genetyczna w strefie rozrodczej determinuje typy komórek.

Tutaj używamy kombinacji zaburzeń CRISPR in vivo, śledzenia linii i analiz sekwencjonowania ChIP i pokazujemy, że czynnik transkrypcyjny MEIS2 sprzyja rozwojowi neuronów projekcyjnych poprzez wiązanie regionów wzmacniających w genach specyficznych dla neuronów projekcyjnych podczas rozwoju embrionalnego myszy.

MEIS2 wymaga obecności czynnika transkrypcyjnego homeodomeny DLX5, aby skierować swoją aktywność funkcjonalną w kierunku odpowiednich miejsc wiązania.

W prekursorach interneuronów czynnik transkrypcyjny LHX6 tłumi zależną od MEIS2 – DLX5 aktywację wzmacniaczy specyficznych dla neuronów projekcyjnych. Mutacje Meis2 powodują zmniejszoną aktywację wzmacniaczy regulatorowych, wpływając na różnicowanie GABAergiczne.

Proponujemy różnicowy model wiązania, w którym wiązanie czynników transkrypcyjnych wynosi cis-elementy regulacyjne determinują zróżnicowane programy ekspresji genów regulujące specyfikację losu komórek w wzniesieniu zwojowym myszy.